Síntese de dextroanfetamina a partir de P2P por (S)-(-)-α-Metilbenzilamina

G.Patton

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Acho que sim, é uma reação de substituição nucleofílica, que gera um produto racêmico.

Edit: stereoselective reductive alkylation into d-meth
 
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OrgUnikum

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Trata-se de uma aminação redutiva, também chamada de alquilação redutiva, em que o formaldeído é o alquil. Não há inversão ou razemização, de modo que a Dextro-Afetamina produzirá Dextro-Metanfetamina quando alquilada redutivamente com formaldeído.
 

G.Patton

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Você está certo, obrigado por sua observação.
 

mygodson

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Essa reação não deve usar níquel Raney, o carbono do paládio pode ser reduzido para 5% a 10% e o cloroetilcloroformato também pode ser usado
 

ossi

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Você pode explicar para iniciantes?
não trabalho com níquel raney? redução de 5% a 10%?
 

mygodson

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O níquel Raney não pode ser usado para a reação de desbenzilação
 

btcboss2022

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Até que eu saiba que o níquel Raney pode ser usado na desbenzilação, o importante nesse caso é o solvente usado. Ele não pode ser usado com etanol ou metanol devido aos subprodutos, mas com IPA ele deve funcionar adequadamente e, para as quantidades usadas nessa síntese, seriam usados cerca de 300-400gr de níquel Raney 50%. Qual é exatamente a base dessa afirmação?
Obrigado.
 

ossi

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e o cloroetilcloroformato também podem ser usados
em vez de Pd/C ?
 

mygodson

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Sim, há muitos métodos de desbenzilação
 

OrgUnikum

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A reação pode ser feita em uma única etapa, a redução do borohidreto não é necessária, a não ser que se queira isolar o intermediário para melhorar ainda mais a pureza óptica por meio da recristalização.

Mas não há como evitar o Pd/C, pois a maioria dos outros métodos mais comuns de redução não consegue lidar com as desbenzilações. E, mesmo assim, leva bastante tempo, 48 horas com pressão de 50 psig de gás hidrogênio e 10% de Pd/C. Acho que uma carga alta de Pd/C é inevitável para que isso aconteça e não demore uma eternidade quando se faz esse estilo CTH.
Aqui está o artigo da Nichols em que isso é descrito:
 

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ossi

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não entendo. não funciona com o raney nickel?
 

ossi

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quanto deve ser usado em vez de 475gr? @mygodson
 

mygodson

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Adicione de 5% a 10% em massa, pois o amino enfraquecerá a atividade do catalisador, e o catalisador poderá ser 10%
 

ossi

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Isso significa que para 1000gr de P2P no máximo. 100 g de Pd/C?
E com que frequência posso usar Pd/C?
 

OrgUnikum

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Sugiro enfaticamente que isso seja feito em uma única etapa, com metanol ou etanol como solvente, e que se use o sal de ácido fórmico da a-metilbenzilamina na etapa de aminação para obter melhores rendimentos, pois o ácido também serve como doador de hidrogênio na redução da imina. Embora o pH na desbenzilação deva ser ácido, eu também usaria a maior parte do ácido fórmico na forma de um sal. Se usarmos o IPA como solvente, ele poderá servir como doador de hidrogênio por si só (ou doador secundário de hidrogênio).
Além disso, a metilbenzilamina deve ser um reagente limitante e a fenilacetona deve ser usada em excesso, o que evitará problemas de separação na preparação.

Muito depende da qualidade e da atividade do Pd/C que você obteve.

O catalisador deve ser reutilizável até 5 vezes, e o uso de todas as aminas como sais evita a maior parte da desativação. No entanto, deve-se adicionar de 10 a 20% de catalisador novo todas as vezes.

Como a reação é heterogênea, ela precisa de boa agitação para manter o catalisador suspenso, mas saiba que a agitação forte atomiza o Pd/C e a filtragem dessa pós-reação é muito trabalhosa. Não há chance sem Celite ou auxiliares de filtragem semelhantes, e o catalisador, quando secar, pode pegar fogo. Mantenha-o úmido.

@mygodson Que outras formas de desbenzilação você tem em mente?O cloroetilclorofórmio e seus derivados são bastante desagradáveis. Conheço apenas uma outra maneira em que os reagentes necessários estão disponíveis e não são altamente tóxicos. E esse é o sódio metálico em Silicagel.
 

ossi

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Sugiro enfaticamente que isso seja feito em uma única etapa, com metanol ou etanol como solvente, e que se use o sal de ácido fórmico da a-metilbenzilamina na etapa de aminação para obter melhores rendimentos, pois o ácido também serve como doador de hidrogênio na redução da imina. Embora o pH na desbenzilação deva ser ácido, eu usaria a maior parte do ácido fórmico na forma de um sal também, se usarmos IPA como solvente, isso poderia servir como doador de hidrogênio por si só (ou doador de hidrogênio secundário).
Além disso, a metilbenzilamina deve ser um reagente limitante e a fenilacetona deve ser usada em excesso, o que evitará problemas de separação no trabalho.


Olá, muito obrigado por sua resposta. Entendi mais ou menos a parte inferior do seu texto, mas li a primeira parte centenas de vezes e não entendi como fazê-lo. Você poderia escrever com mais detalhes para um amador e não químico, como o autor escreveu?
 

mygodson

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Em seguida, use o método de desbenzilação de carbono de paládio. O pós-tratamento é simples, e o subproduto também é fácil de tratar. O pós-tratamento é a filtração por sucção e a concentração a vácuo. O subproduto é o tolueno.
 

OrgUnikum

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Na verdade, há duas possibilidades de obter dextro-Meth em um pote em uma ou uma etapa e meia. A primeira opção seria usar (S)-N-Metil-1-feniletilamina(CAS:19131-99-8), que é um composto de ocorrência natural e, portanto, deve estar disponível. É uma amina secundária e a formação da imina pode precisar de algum catalisador, como o ácido triflico. Caso contrário, o mesmo, redução da amina e desbenzilação para d-metanfetamina.
A segunda opção é a aminação redutiva com (S)-alfa-metilbenzilamina com hidrogenação em um pote para (S)-anfetamina, seguida pela adição da quantidade necessária de paraformaldeído e alquilação para d-Metanfetamina.

O artigo em anexo prova que a segunda opção é bem possível, pois abrange a aminação de P2P (95% de rendimento) e de formaldeído (85% de rendimento); não há dúvida de que isso pode ser feito consecutivamente em um único pote. O autor é Repke, que, assim como Nichols, pertence ao grupo dos grandes "sem besteira".

@ossi Você receberá esse procedimento passo a passo assim que eu descobrir como fazer isso como CTH, digamos, sem a necessidade de uma garrafa de hidrogênio, mas com uma fonte interna de hidrogênio químico e com os sais das aminas para minimizar o envenenamento do catalisador, tornando o catalisador reutilizável.
 

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Caleb_Crawford338

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Como se fabrica a dextroanfetamina como está no Dexedrine? Como se produz a dextroanfetamina XR?
 

the money

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Existe alguma alternativa?
 

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O método para o Crystal Meth:
* 1 mol de P2P = 134 gramas, 1 mol de (S)-(-)-alfa-metilbenzilamina = 121 gramas (Número CAS: 2627-86-3, mais conhecido como 1-feniletilamina btw.).
Digamos que, para 100 g de P2P, são necessários 90 g de feniletilamina.

O que está acontecendo? É uma aminação redutiva (ou alquilação, para ser mais preciso), mas, em vez de metilamina, é usada uma amina quiral que força a molécula formada a se orientar para a orientação dextro. Assim, a amina e a cetona se condensam, separando a água, e a imina formada é reduzida à amina.
A amina formada tem algumas coisas ligadas que não queremos, e isso é um benzil, basicamente tolueno. A desbenzilação é o que é necessário, e esse é o trabalho pesado que o Pd/C precisa fazer aqui. A separação do benzil dá um pouco de tolueno e o tão desejado d-Meth.

Isso deve ser testado em uma escala não superior a 10 g (P2P) primeiro até que funcione, pois há muitas variáveis em jogo, assim como a reutilização do catalisador: Teoricamente sim, até cinco vezes, mas não me culpe se não funcionar.

80% ou mais de rendimento. É possível fazer melhorias, mas é claro que esse é um método fácil de trabalhar.
Primeira melhoria: Faça uma hidrogenação CTH substituindo a maior parte do hidrogênio por um doador de hidrogênio in-situ, como ácido fórmico, sais de ácido fórmico, limoneno, tetralina ou suas misturas. A reação ainda deve ser purgada com hidrogênio no início, bombeie hidrogênio, pré-reduza o catalisador e coloque um balão cheio de hidrogênio. Não é necessária pressão. Os catalisadores modernos são mais ativos, os 10% podem ser substituídos por 5% de Pd/C, a quantidade reduzida para 15% do peso do P2P. Provavelmente menos, mas isso ainda é seguro. São necessários 2 moles de ácido fórmico ou seus sais por mol de P2P - simples, faça o sal de formato da feniletilamina e você terá um mol coberto, depois adicione meio mol de limoneno ou um terço ou menos de tetralina (eles doam mais de um hidrogênio) e está tudo bem. Até mesmo o NaBH4 pode ser usado como doador de hidrogênio, doando quatro hidrogênios por mol. A execução da reação em pH 4 protege o catalisador e acelera consideravelmente o processo. As hidrogenações são exotérmicas! Você não notará isso em pequenas quantidades, mas rapidamente se torna interessante em lotes maiores.
Após a reação, deixe-a repousar sob um manto de hidrogênio com leve agitação durante a noite - rendimentos de 5 a 10% melhores.

E essa é uma reação heterogênea, para que o catalisador entre em contato, é preciso agitar tudo. Não como um louco, mas de forma que o catalisador fique em suspensão uniforme e não apenas próximo ao fundo. A agitação funciona, mas atomiza o catalisador e ele não pode ser recuperado por filtração com Celite, e a base de metanol deve ser destilada a vácuo, pois o catalisador não pode ser removido de outras formas. É MUITO CHATO. Não mexa, agitar é fácil. Procure por "hydrogenation duck" (pato de hidrogenação) no Google. É verdade. Não é brincadeira.

Eu verifiquei e o número CAS: 2627-86-3 está disponível sem problemas, custa quase o mesmo que o BMK, portanto, os custos são bons. Na minha opinião, o Crystal Meth real é tão raro hoje em dia que vendê-lo como qualquer coisa que não seja um item de alto preço, alta qualidade e baixo suprimento seria estúpido. Ninguém quer que o Crystal de verdade volte às ruas por um preço baixo, a loucura!, o problema! mas empurre-o por mais de 200 euros por grama para os pobres e seus filhos não passarão fome tão cedo.
 
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OrgUnikum

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Atenção! Correção!
Por acidente, escrevi CAS:2627-86-3, (S)-(-)-alfa-metilbenzilamina, 1-feniletilamina em algum lugar, mas isso é para dextro-anfetamina
O correto para a d-Meth é CAS:19131-99-8, (S)-N-Methyl-1- phenylethylamine, e pode haver problemas que não funcionem para chegar ao "crowded".
Mas o pote -> d-Amph + formaldeído -> d-meth funciona com certeza.
 

btcboss2022

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Há um grande problema com o CAS 19131-99-8: ele é extremamente caro, cerca de 3 mil dólares americanos/kg!
 

OrgUnikum

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Você ainda tem a opção do CAS:2627-86-3, que não é tão caro e o formaldeído/paraformaldeído é muito barato (se é que você consegue).
 
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