UR-144 (1-Pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametilsiklopropil)-metanon - yeni bir sentetik kannabinoid sınıfına ait olan bir kannabinoid reseptör agonistidir. 2006 yılında Abbott Laboratories şirketi tarafından СB2-reseptörlerine yüksek bağlanma afinitesi (1.8 nM) ve CB1-reseptörlerine düşük afinitesi (150 nM) olan bir madde olarak üretilmiştir. Başka isimlerle de bilinir (ya da aşağıdaki isimlere sahip maddelerin bir kombinasyonunda yer alır): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Başlangıçta, kullanımının kontrol edilmediği ülkelerde klasik esrara "yasal" bir alternatif olarak popülerlik kazanmıştır. İlk olarak Haziran 2012'de Kore'de ele geçirilen bitkisel tütsülerde bulunmuştur. Bundan sonra hızla tüm dünyaya yayıldı: Avrupa, Japonya ve ABD. UR-144 kullanımı, uyuşturucu kontrolüne ilişkin yeni yasaları aşmanın bir yoluydu. Baş Sağlık Müfettişi raporuna göre UR-144, 2013-2014 yılları arasında Polonya'da uyuşturucu pazarındaki en popüler yeni psikoaktif ilaçtı (NPS). EMCDDA verilerine göre UR-144 bugüne kadar Letonya, Hırvatistan, İspanya, Danimarka, Belçika, Almanya, Fransa, Slovenya, Türkiye, Birleşik Krallık, İsveç, Macaristan, Norveç, Polonya ve Finlandiya'da ele geçirilen ürünlerde tespit edilmiştir. Avrupa Uyuşturucu Raporu verilerine göre UR-144 2015 yılında en sık ele geçirilen sentetik uyuşturuculardan biri olmuştur. Günümüzde UR-144, DEA Çizelge I'de yer alan kontrollü bir maddedir. Bu maddenin erime noktası yaklaşık 68 °C'dir ve kaynama noktası 760 mmHg basınçta yaklaşık 426 °C'dir, etanol, DMSO ve dimetilformamid içinde 30 mg/ml çözünürlüğe sahiptir. Çoğunlukla tütün ve bitkilerle karıştırılarak kullanılır veya 0,5-2 mg'lık bir başlangıç dozunda ağızdan veya inhalasyon şeklinde uygulanır. Doz aralığı 2,5 ila 20 mg arasındadır. TM*****-indol sentezi (UR-144 ara ürünü).
Farmakokinetik, farmakodinamik ve klinik etkiler.
UR-144 metabolizması temel olarak hidroksilasyon (mono- ve di-), desatüre dihidroksilasyon, karboksilasyon, oksidatif deflorinasyon (tartışmalı bir ifade, ikincisinin yokluğuna dair daha fazla veri vardır) içerir. İlk fazın metabolizmasında yer alan enzimler CYP1A2 ve CYP2C9'dur (esas olarak CYP3A4) ve dönüşüm yolu TM***** parçası ile başlar. Monohidroksile metabolitler hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda en yaygın olanlarıdır. İdrarla ya değişmeden ya da glukoronid konjugatları şeklinde atılırlar. Bugüne kadar altı metaboliti bilinmektedir: N-pentanoik asit metaboliti, N-(5-hidroksipentil) metaboliti, (±)-N-(4-hidroksipentil) metaboliti, N-(2-hidroksipentil) metaboliti, N-(5-hidroksipentil)-β-D-glukuronid ve UR-144 degradant N-pentanoik asit metaboliti.
CB1'in esas olarak merkezi sistemde ve CB2'nin esas olarak bağışıklık sistemiyle ilişkili hücrelerde (makrofajlar, lenfatik sistem) lokalize olduğu düşünüldüğünde, THC veya SCRA'lar tarafından CB1 aktivasyonundan sonra, diğer şeylerin yanı sıra, G-protein sistemi aracılığıyla beynin birçok inhibitör ve eksitatör sinapsında nörotransmitter salınımı olur. Bu da sonuçta cAMP'de bir azalmaya ve cAMP'ye bağlı protein kinazların aktivitesinde bir düşüşe yol açar. Wiley'in çalışmaları, UR-144'ün CB2-reseptörlerine bağlanmasının 83 kat seçiciliğini, ABD Uyuşturucuyla Mücadele İdaresi'ne (DEA) göre, radyolabeled agonistlerin [3H] *****-55,940'ın bu tip reseptörden yer değiştirmesini Ki = 28.9 nM olarak tanımlayarak kanıtlamıştır.
UR-144'ün CB2-reseptörüne seçiciliği en az 6 kat daha yüksek olmasına rağmen, CB-1'e bağlanma afinitesi THC'ninkinden 1,4 kat daha yüksektir. Bununla birlikte, UR-144'ün CB1 Ki değeri, JWH-01 gibi analoglarına kıyasla nispeten düşüktür (1,4 nM). Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, UR-144 bu reseptörlerin tam agonisti olarak doza bağlı bir etkiye sahip olmuş ve bu etki kannabinoid antagonisti - rimonabant tarafından kolayca bloke edilmiştir. Etkiler arasında antinosisepsiyon, katalepsi, hipotermi ve loko motor aktivitenin inhibisyonu yer almaktadır; örneğin, farelerde loko motor aktivite, ID50 7,8 mg/kg olan UR-144'ün zamanına ve dozuna bağlı olarak depresyona uğramıştır. Maddenin maksimum konsantrasyonuna alımdan 18-24 dakika sonra ulaşılır. Potansiyel medyan öldürücü dozun 0.65 ila 2.25 mg/kg arasında göstergeler olduğu varsayılmaktadır, ancak herhangi bir çalışma yapılmamıştır. CB2 reseptörlerini eksprese eden insan embriyonik böbrek hücre hattı (HEK-293) üzerinde yapılan çalışmalarda UR-144, %93'e varan maksimum moleküler yanıtla kalsiyum iyonlarının mobilizasyonunu içeren tam bir agonist olarak etkiler göstermiştir. CB-1 hücre içi seviyelerindeki ([3H]Win55-212-2) ve CB-2 agonistlerindeki ([3H]*****55-940) değişimi belirleyen işlevsel bir analiz yoluyla UR-144, sırasıyla IC50=27,2 ve 83,6 göstergeleriyle her iki reseptör tipi için de içselleştirmeyi engeller. Bu, THC'ninkine kıyasla CB-1'e 3 kat seçicilik göstermiştir. UR-144'ün pirolize formu, pirolize edilmemiş UR-144'e kıyasla CB1 reseptörleri üzerinde daha büyük bir agonistik aktiviteye sahiptir, bu da siklopropil kısmı içeren sentetik kannabinoidlerin sigara içimi sırasında ısıtılmasının merkezi sinir sistemi üzerinde daha derin farmakolojik etkilere yol açabileceğini göstermektedir.
Bu maddenin olumlu arzu edilen etkileri THC kullanımından sonra ortaya çıkan etkileri içerir: öfori, orta derecede rahatlama, neşeli davranış, bazı yanılsamalar vb. Bununla birlikte, UR-144'ün sentetik bir kannabinoid olduğu gerçeği göz önüne alındığında (ve ayrıca farmakodinamiği nedeniyle), aşağıdakileri içeren daha belirgin yan etkileri vardır: sallanma (titrek yürüyüş), koordinasyon bozukluğu, kan basıncında artış (veya güçlü bir düşüş) ve nabız, afazi, konvülsiyonlar, agresif davranışlar, yavaş hareketler, konjonktivada kızarıklık, halüsinasyonlar, uyuşukluk, sopor veya koma, göz kapaklarında seğirme, diş etlerinde kanama, midriyazis, yönelim bozukluğu, anksiyete ve paranoya, depresyon (post-etkilerde); depersonalizasyon / derealizasyon sendromu nadiren görülür.
UR-144'ün en yaygın kullanım şeklinin sigara olduğu göz önünde bulundurulduğunda, dozajın belirlenmesi mümkün değildir. Bununla birlikte, araştırma verilerinin analizi yoluyla, maddedeki THC ve CBD yüzdesi açısından saf madde dozlarının bir derecelendirmesini yapmak mümkündür. Dolayısıyla, önemli ve algılanabilir klinik etkilere neden olacak başlangıç minimum UR-144 dozu 0,05 mg/kg'dır. Bu gösterge çeşitli faktörlere bağlı olarak değişebilir ve 0,15 mg/kg'a ulaşabilir. Bu madde için orta dozlar 0,15 ila 0,3 mg/kg arasındadır. Yan etkiler için yüksek risk potansiyeli göz önüne alındığında, kişinin fiziksel ve zihinsel durumu üzerindeki kontrolünü tamamen kaybetmesi nedeniyle yüksek dozda uygulanması önerilmez.
Toksisite.
Department of Excellence of Biomedical Science and Public Health verilerine göre, UR-144 kullanan hastalarda, esrar kullanımına bağlı olarak meydana gelenlere benzer şekilde, kan basıncında (SBP ve DBP) ve HR'de orta derecede artış dahil olmak üzere önemli akut toksisite göstergeleri kaydedilmiştir. Kardiyovasküler sistem işleyişi üzerindeki etkilerin başlangıcı 5-10 dakika sonra başlar ve 1 saat sürer. Bu nedenle, düşük psikotropik aktivite, maddenin yüksek dozlarda kullanımını teşvik eder ve bu da potansiyel akut toksisite etkilerine yol açabilir: kafa karışıklığı ve şiddetli baş dönmesi, mide bulantısı ve kusma. Genel olarak toksik etkiler şunlardır: taşikardi, bulantı/kusma, uyuşukluk, midriyazis ve hipokalemi. Işığa karşı pupiller refleksin azalması veya yokluğu, ajitasyon, baş dönmesi, parestezi, afazi, kas seğirmesi, jeneralize konvülsiyonlar, miyokloni, hipoksemi ile birlikte hipopne ve değişen derecelerde akut solunum yetmezliği ile birlikte aspirasyon gibi semptomlar daha az yaygındır; semptomların çoğu birkaç saat içinde kendiliğinden geçer. UR-144'ün yüksek dozlarda tek başına kullanımından sonra akut böbrek hasarı vakasına ilişkin veriler de mevcuttur, bu durum potansiyel nefrotoksisiteye işaret edebilir.
CB1'in esas olarak merkezi sistemde ve CB2'nin esas olarak bağışıklık sistemiyle ilişkili hücrelerde (makrofajlar, lenfatik sistem) lokalize olduğu düşünüldüğünde, THC veya SCRA'lar tarafından CB1 aktivasyonundan sonra, diğer şeylerin yanı sıra, G-protein sistemi aracılığıyla beynin birçok inhibitör ve eksitatör sinapsında nörotransmitter salınımı olur. Bu da sonuçta cAMP'de bir azalmaya ve cAMP'ye bağlı protein kinazların aktivitesinde bir düşüşe yol açar. Wiley'in çalışmaları, UR-144'ün CB2-reseptörlerine bağlanmasının 83 kat seçiciliğini, ABD Uyuşturucuyla Mücadele İdaresi'ne (DEA) göre, radyolabeled agonistlerin [3H] *****-55,940'ın bu tip reseptörden yer değiştirmesini Ki = 28.9 nM olarak tanımlayarak kanıtlamıştır.
UR-144'ün CB2-reseptörüne seçiciliği en az 6 kat daha yüksek olmasına rağmen, CB-1'e bağlanma afinitesi THC'ninkinden 1,4 kat daha yüksektir. Bununla birlikte, UR-144'ün CB1 Ki değeri, JWH-01 gibi analoglarına kıyasla nispeten düşüktür (1,4 nM). Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, UR-144 bu reseptörlerin tam agonisti olarak doza bağlı bir etkiye sahip olmuş ve bu etki kannabinoid antagonisti - rimonabant tarafından kolayca bloke edilmiştir. Etkiler arasında antinosisepsiyon, katalepsi, hipotermi ve loko motor aktivitenin inhibisyonu yer almaktadır; örneğin, farelerde loko motor aktivite, ID50 7,8 mg/kg olan UR-144'ün zamanına ve dozuna bağlı olarak depresyona uğramıştır. Maddenin maksimum konsantrasyonuna alımdan 18-24 dakika sonra ulaşılır. Potansiyel medyan öldürücü dozun 0.65 ila 2.25 mg/kg arasında göstergeler olduğu varsayılmaktadır, ancak herhangi bir çalışma yapılmamıştır. CB2 reseptörlerini eksprese eden insan embriyonik böbrek hücre hattı (HEK-293) üzerinde yapılan çalışmalarda UR-144, %93'e varan maksimum moleküler yanıtla kalsiyum iyonlarının mobilizasyonunu içeren tam bir agonist olarak etkiler göstermiştir. CB-1 hücre içi seviyelerindeki ([3H]Win55-212-2) ve CB-2 agonistlerindeki ([3H]*****55-940) değişimi belirleyen işlevsel bir analiz yoluyla UR-144, sırasıyla IC50=27,2 ve 83,6 göstergeleriyle her iki reseptör tipi için de içselleştirmeyi engeller. Bu, THC'ninkine kıyasla CB-1'e 3 kat seçicilik göstermiştir. UR-144'ün pirolize formu, pirolize edilmemiş UR-144'e kıyasla CB1 reseptörleri üzerinde daha büyük bir agonistik aktiviteye sahiptir, bu da siklopropil kısmı içeren sentetik kannabinoidlerin sigara içimi sırasında ısıtılmasının merkezi sinir sistemi üzerinde daha derin farmakolojik etkilere yol açabileceğini göstermektedir.
Bu maddenin olumlu arzu edilen etkileri THC kullanımından sonra ortaya çıkan etkileri içerir: öfori, orta derecede rahatlama, neşeli davranış, bazı yanılsamalar vb. Bununla birlikte, UR-144'ün sentetik bir kannabinoid olduğu gerçeği göz önüne alındığında (ve ayrıca farmakodinamiği nedeniyle), aşağıdakileri içeren daha belirgin yan etkileri vardır: sallanma (titrek yürüyüş), koordinasyon bozukluğu, kan basıncında artış (veya güçlü bir düşüş) ve nabız, afazi, konvülsiyonlar, agresif davranışlar, yavaş hareketler, konjonktivada kızarıklık, halüsinasyonlar, uyuşukluk, sopor veya koma, göz kapaklarında seğirme, diş etlerinde kanama, midriyazis, yönelim bozukluğu, anksiyete ve paranoya, depresyon (post-etkilerde); depersonalizasyon / derealizasyon sendromu nadiren görülür.
UR-144'ün en yaygın kullanım şeklinin sigara olduğu göz önünde bulundurulduğunda, dozajın belirlenmesi mümkün değildir. Bununla birlikte, araştırma verilerinin analizi yoluyla, maddedeki THC ve CBD yüzdesi açısından saf madde dozlarının bir derecelendirmesini yapmak mümkündür. Dolayısıyla, önemli ve algılanabilir klinik etkilere neden olacak başlangıç minimum UR-144 dozu 0,05 mg/kg'dır. Bu gösterge çeşitli faktörlere bağlı olarak değişebilir ve 0,15 mg/kg'a ulaşabilir. Bu madde için orta dozlar 0,15 ila 0,3 mg/kg arasındadır. Yan etkiler için yüksek risk potansiyeli göz önüne alındığında, kişinin fiziksel ve zihinsel durumu üzerindeki kontrolünü tamamen kaybetmesi nedeniyle yüksek dozda uygulanması önerilmez.
Toksisite.
Department of Excellence of Biomedical Science and Public Health verilerine göre, UR-144 kullanan hastalarda, esrar kullanımına bağlı olarak meydana gelenlere benzer şekilde, kan basıncında (SBP ve DBP) ve HR'de orta derecede artış dahil olmak üzere önemli akut toksisite göstergeleri kaydedilmiştir. Kardiyovasküler sistem işleyişi üzerindeki etkilerin başlangıcı 5-10 dakika sonra başlar ve 1 saat sürer. Bu nedenle, düşük psikotropik aktivite, maddenin yüksek dozlarda kullanımını teşvik eder ve bu da potansiyel akut toksisite etkilerine yol açabilir: kafa karışıklığı ve şiddetli baş dönmesi, mide bulantısı ve kusma. Genel olarak toksik etkiler şunlardır: taşikardi, bulantı/kusma, uyuşukluk, midriyazis ve hipokalemi. Işığa karşı pupiller refleksin azalması veya yokluğu, ajitasyon, baş dönmesi, parestezi, afazi, kas seğirmesi, jeneralize konvülsiyonlar, miyokloni, hipoksemi ile birlikte hipopne ve değişen derecelerde akut solunum yetmezliği ile birlikte aspirasyon gibi semptomlar daha az yaygındır; semptomların çoğu birkaç saat içinde kendiliğinden geçer. UR-144'ün yüksek dozlarda tek başına kullanımından sonra akut böbrek hasarı vakasına ilişkin veriler de mevcuttur, bu durum potansiyel nefrotoksisiteye işaret edebilir.
Last edited by a moderator: