Trimeperidin (Promedol) sentezi

[G.Patton]

Giriş

(1) 'in MeCN içinde Et3N varlığında trimetilklorosilan ve NaI karışımı ile sililasyonu %82,3 verimle 2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-bütadien ( 2) oluşumuna yol açar. Reaksiyonun NaI ilaveli bir MeCN çözeltisinde gerçekleştirilmesiyle, istenen sililoksi-dien (2) verimini kıyasla önemli ölçüde artırmak mümkündür. Katalizör olarak ZnCl2 varlığında asetaldehit asetallerinin (2) 'ye eklenmesinin, %60-68 verimle 5-alkoksi-2-metil-1-heksen-3-onların (3) oluşumuyla 1,2-dienik sistem koşulları altında ilerlediğini bulduk. İkincisi, sulu-alkolik bir ortamda MeNH2 ile reaksiyona girdiğinde, kolayca ketona dönüşür (4). Bir metoksi türevinin (3) MeNH2 ile kolayca reaksiyona girdiği ve %72-80 verimle piperidon (4) oluşturduğu kaydedilmiştir. Metil izopropenil ketondan başlayarak (4) 'ün 3. aşamada %40-44'lük bir toplam verimle sentezlenmesi için yeni bir geliştirilmiş üç aşamalı yol geliştirilmiştir.

Fenilityumun 1,2,5-trimetilpiperidon-4 (4) 'e katılma reaksiyonunun -10°C ve -40°C'de gerçekleştirilmesi Promedol ( 5)'ün veriminin sırasıyla %45 ve %49'a yükselmesine yol açar, ancak bu sıcaklıklarda yan reaksiyonların miktarı hala oldukça fazladır. Sıcaklık -70°C'ye düştüğünde, prosesin seçiciliği keskin bir şekilde artar ve dolayısıyla Promedol (5) verimi de %87'ye kadar yükselir. Sıcaklığın daha da düşürülmesi verimde önemli bir artışa yol açmaz ve dietil eterin donma noktası ile sınırlıdır. Reaksiyonun -70°C sıcaklıkta ve fenillityum ile 1,2,5-trimetilpiperidon-4 (4) 'ün eşitolar oranında gerçekleştirilmesi Promedol veriminde sadece hafif bir düşüşe yol açar, bu da dolaylı olarak bu sıcaklıkta yan reaksiyonların neredeyse tamamen bastırıldığını gösterir. Fenilmagnezyum bromür kullanıldığında promedolün nispeten düşük verimi, fenilmityuma kıyasla daha düşük reaktivitesi ile açıklanmaktadır.

Ekipman ve cam eşyalar.

• 500 mL, 2 L ve/veya 5 L üç boyunlu yuvarlak tabanlı şişeler;
• 50 mL Armut şekilli erlen;
• Balon adaptörlü laboratuvar sınıfı termometre(ler) (-100°C ila 200°C);
• Isıtmalı manyetikkarıştırıcı;
• Geleneksel huni;
• Filtre kağıdı;
• Laboratuvar terazisi (0,1 - 500 g uygundur);
• 100 mL Damlama hunisi;
• Reflü kondansatörü;
• 1 L Buchner şişesi ve hunisi;
• 1 L ve/veya 5 L Ayırma hunileri;
• 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Beherler;
• 250 mL, 500 mL ve 1000 mL Erlenmeyer şişeleri;
• Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
• Vakum distilasyon düzeneği;
• Döner buharlaştırıcı;
• Vakum kaynağı;
• pH indikatör kağıdı;
• Azot veya Argon balonu 10-20 L yeterlidir - isteğe bağlı;
• Su banyosu;
• Dewar banyosu - isteğe bağlı;
• Cam çubuk.

Reaktifler.

• 24,3 g (0,16 mol) Sodyum iyodür (NaI);
• 16 g (0,12 mol) Metil izopropenil keton;
• 80 mL Asetonitril (MeCN);
• 16,3 g (0,16 mol) Trietilamin (Et3N);
• 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl;
• ~100 g Sodyum bikarbonat (NaHCO3);
• ~300 mL Pentan;
• ~2 L Damıtılmış su;
• ~200 g Magnezyum sülfat susuz (MgSO4);
• ~200 g Potasyum karbonat susuz (K2CO3) - isteğe bağlı;
• 90 g (1 mol) Asetaldehit dimetilasetal;
• 295 mL Çinko Klorür (ZnCl2) %15 susuz etil asetat çözeltisi;
• ~ 700 mL Dietil eter (Et2O);
• 5 mL (0,032 mol) Metilamin (MeNH2) %20 sulu çözelti;
• 3,5 mL Metanol (MeOH);
• ~250 mL Hidroklorik asit (HCl) %18 aq çözeltisi;
• ~ 100 g Sodyum hidroksit (NaOH);
• 1100 mL dietil eter çözeltisi içinde 1 M Fenillityum;
• 78°С yapmak için kuru buz (katı CO2) - isteğe bağlı;
• 209 g Propiyonil klorür;
• ~1500 mL Benzen;
• 500 mL 2-Propanol;

1,2,5-Trimetil-4-fenil-4-piperidol Propiyonat Hidroklorür:
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 348,2 °C;
Erime Noktası: 221 - 222 °C;
Molekül Ağırlığı: 311,847 g/mol;
Yoğunluk: N/A;
CAS Numarası: 125-80-4.

Prosedür

2-Trimetilsililoksi-3-metil-1,3-bütadien (2)
500 mL'lik üç boyunlu yuvarlak dipli balon jojede 24,3 g (0,16 mol) kalsine NaI, 16 g (0,12 mol) metil izopropenil keton (1) karışımına kuvvetli karıştırma ile eklenmiştir.12 mol) metil izopropenil keton (1), 80 mL MeCN ve 16,3 g (0,16 mol) Et3N karışımına kuvvetli karıştırma ile kalsine NaI ilave edildi ve ardından 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl damla damla ilave edildi. Reaksiyon karışımı 25°С'de 15 dakika ve ardından 70°С'de 1 saat boyunca reflü kondansatörü ile karıştırıldı, ardından soğutuldu ve 120 mL doymuş NaHCO3 çözeltisi eklendi. Çökelti Buchner şişesi ve huni aracılığıyla süzüldü, organik tabaka pentan ile iyice ekstrakte edildi, ekstrakt su ile yıkandı ve MgSO4 üzerinde kurutuldu. Distilasyondan sonra, 15,3 g ( %82, 3 ) (2) elde edildi, bp 42°С (20 mm Hg), hareketli renksiz bir sıvı şeklinde.

5-Metoksi-2-metil-l-heksen-3-on (3)
(2)'nin 100,3 g'lık bir kısmı ( 0,66 mol) 40 dakika boyunca 90 g (1 mol) asetaldehit dimetilasetal ve 295 mL susuz etil asetat içinde %15'lik ZnCl2 çözeltisi karışımına damla damla ilave edildi. Karışımın 35°С'ye kadar kendiliğinden ısındığı gözlendi. Reaksiyon karışımı 40°С'de 1 saat karıştırıldı, daha sonra 20°С'ye soğutuldu ve doymuş NaHCO3 çözeltisi (500 mL) ile muamele edildi. Organik tabaka ayrıldı ve sulu tabaka eter ile iyice ekstrakte edildi. Birleştirilmiş organik tabaka ve eter ekstraktları K2CO3 (veya MgSO4) üzerinde kurutuldu. Ürünün damıtılmasından sonra 62 g (%68,2 ) 5-metoksi-2-metil-1-heksen-3-on (3) elde edildi, bp 77 С (10 mm Hg).

1,2,5-Trimetili-4-piperidon (4)
3,4 g (0,024 mol) (3 ),5 ml %20'lik sulu MeNH2 çözeltisi (0,032 mol) ve 3,5 mL MeOH karışımı kapalı bir ampulde (veya sıkıca kapatılmış şişede) su banyosunda 60°С'de 4 saat ısıtılmıştır. Karışım daha sonra soğutuldu, asit reaksiyonu için %18 HCl ile asitlendirildi, MeOH hafif bir vakum altında buharlaştırıldı ve reaksiyon karışımı nötr ürünleri uzaklaştırmak için eter ile ekstrakte edildi. Karışım daha sonra soğutuldu ve katı bir alkali (NaOH/KOH) ile muamele edildi ve eter ile iyice ekstrakte edildi. Eter ekstraktı MgSO4 üzerinde kurutuldu. Distilasyondan sonra 2,4 g ( %71,2) (4) elde edildi, bp 82 С (10 mm Hg).

1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propiyoniloksipiperidin hidroklorür (5)
1,2,5-trimetilpiperidon-4 (4) ve fenilityumun molar oranı 1:1.1 ' dir. 1 M fenilityumun dietil eterdeki 1100 mL çözeltisine, inert bir atmosferde, -70 °C sıcaklıkta, 141 g 1,2,5-Trimetilpiperidin-4-on'un (4) 200 mL kuru dietil eterdeki çözeltisi eklenir. 70°C'de 2 saat karıştırıldıktan sonra 112 g propiyonil klorür eklenir, sıcaklık 20-25°C'ye yükseltilir ve 1 saat karıştırılır. Daha sonra reaksiyon kütlesi seyreltik hidroklorik asit ile dikkatlice asitlendirilir, eter tabakası ayrılır, su tabakası benzen ile ekstrakte edilir (2×100 mL). Sulu tabakaya 1 L benzen eklenir ve %20 sodyum hidroksit çözeltisi ile pH 10-11'e alkalileştirilir. Benzen tabakası ayrılır, sulu tabaka benzen ile ekstrakte edilir (2×200 mL). Çözücü, birleştirilmiş benzen ekstraktından damıtılır, kalıntı 120-148°C aralığında (1 mm Hg'de) bir fraksiyon toplayarak (1 mm Hg) vakumda damıtılır. Distilat 800 mL benzen içinde çözülür, 97 g propiyonil klorür eklenir ve reaksiyon kütlesi 12 saat boyunca oda sıcaklığında bırakılır. Oluşan çökelti süzülerek ayrılır, benzen ile yıkanır, kurutulur ve 2-propanolden yeniden kristallendirilir. 271.0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propiyoniloksipiperidin hidroklorür (5) elde edilir. Verim %86,9'dur.

Reaksiyon için düşük bir sıcaklık ve inert bir atmosfer oluşturmamayı seçebilirsiniz, ancak reaksiyonun verimi azalacaktır (Giriş bölümünü okuyun).

 

[1thejew1]

Bir N-fenetil eklersek etki gücü artar mı merak ediyorum, janseens patentlerinde meperidin ve fentaniller arasında çok ilginç kimyasallar gördüğümü hatırlıyorum, sadece hatırlayamayacak kadar yorgunum