Giriş
Fluoksetin, majör depresif bozukluk (MDB) ve diğer durumların tedavisinde kullanılan en çok satan ilaçlardır. Fluoksetin ( Prozac, Adofen ve Sarafem olarak da bilinir; N-metil-3-fenil-3-[4-(triflorometil)fenoksi]propan-1-amin) anti-depresanlar sınıfının seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) sınıfına aittir. Bu ilaçların başarısı ve önemi nedeniyle, birçok grup bunların hazırlanmasıyla ilgilenmiştir. Fluoksetinin, kiral bir bileşik olmasına rağmen, rasemik HCl-tuzu olarak pazarlandığını belirtmek ilginçtir. Bununla birlikte, çalışmalar Fluoxetine'in enantiyomerine bağlı olarak farklı farmakolojik ve farmakokinetik özelliklere dair kanıtlar ortaya koymuştur. Bu kanıtlar Fluoksetin'in (S)-enantiyomerinin serotonin inhibisyonunda (R)-enantiyomerine göre daha aktif olduğunu göstermektedir. Ek olarak, Fluoksetinin ana metabolitlerinden biri olan norfluoksetin (demetillenmiş Fluoksetin), bir inhibitör olarak önemli ölçüde daha aktiftir. Burada, fluoksetinin etkili, katalitik, asimetrik sentezini içeren temel adımları rapor ediyoruz: (1) in situ imin oluşumu, (2) imin işlevselliğini bloke etmek ve Cu-Bpin sisteminin 1,2 ilavesine karşı 1,4 ilavesini önlemek için spesifik bir hacimli amin gerektiren bakır katalizli asimetrik β-borylasyon protokolü, (3) ardışık bir transaminasyon reaksiyonu, (4) CvN bağının indirgenmesi ve (5) bir C-B oksidasyon protokolü. İlginç bir şekilde, asimetri ikinci adımda ucuz bir kiral ligand (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)] kullanılarak indüklendiğinden, bir başka kilit nokta da hedef ürüne doğru aşağıdaki sentetik adımlar boyunca asimetrik indüksiyonun yaygınlığıdır.
Burada, α, β-doymamış iminlerin asimetrik bakır aracılı β-borilasyonu yoluyla (R)-Fluoksetine (%45 toplam verim) giden etkili, katalitik, asimetrik bir yol sunulmaktadır. Bu strateji altı adım içermesine rağmen, ilk beş adım, enstrümantal kısmı büyük ölçüde basitleştiren tek pot stratejisi izlenerek gerçekleştirilmiştir. Daha da önemlisi, ucuz bir kiral ligand (R/S)-DM-BINAP L1/L2 ile modifiye edilmiş CuCl tarafından sağlanan asimetrik indüksiyon yüksektir ve hedeflenen farmasötiklere doğru aşağıdaki dönüşüm boyunca sabittir.
Burada, α, β-doymamış iminlerin asimetrik bakır aracılı β-borilasyonu yoluyla (R)-Fluoksetine (%45 toplam verim) giden etkili, katalitik, asimetrik bir yol sunulmaktadır. Bu strateji altı adım içermesine rağmen, ilk beş adım, enstrümantal kısmı büyük ölçüde basitleştiren tek pot stratejisi izlenerek gerçekleştirilmiştir. Daha da önemlisi, ucuz bir kiral ligand (R/S)-DM-BINAP L1/L2 ile modifiye edilmiş CuCl tarafından sağlanan asimetrik indüksiyon yüksektir ve hedeflenen farmasötiklere doğru aşağıdaki dönüşüm boyunca sabittir.
Ekipman ve cam eşyalar.
- 50 veya 100 mL armut biçimli yuvarlak tabanlı balon.
- Schlenk tüpü 100 mL.
- Azot balonu (5 L yeterlidir).
- Isıtmalı manyetikkarıştırıcı.
- Laboratuvar terazisi (0,01 - 100 g uygundur).
- Flaş kromatografi kiti (isteğe bağlı).
- Pastör pipetleri.
- Su jetli aspiratör.
- Buchner şişesi ve hunisi (veya küçük Schott filtresi).
- Geleneksel huni.
- Damlama hunisi 50 mL.
- Döner buharlaştırıcı (isteğe bağlı).
- Reflü kondansatörü (küçük).
- Ayırma hunisi, 500 ml.
- Beherler 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
- Spatula.
Reaktifler.
- Sinnamaldehit (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
- Benzhidrilamin 0,86 mL, 5,00 mmol.
- THF (40 mL).
- Moleküler elek 3 Å-MS 5,0 g.
- [rasemik Fluoksetin elde etmek için] CuCl (12.0 mg, 0.12 mmol), PPh3 (62.9 mg, 0.24 mmol).
- (R)-Fluoksetin elde etmek için] (R)-DM-BINAP (88.2 mg, 0.12 mmol), NaOt-Bu (34.6 mg, 0.36 mmol) ve B2pin2 (1.12 g, 4.4 mmol).
- Metanol (MeOH) 8,4 mL.
- Metilamin (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF çözeltisi.
- Sodyum borhidrür (NaBH4) 0.46 g, 12.0 mmol.
- Sodyum hidroksit (NaOH) 2.4 mL, w/v %20.
- Hidrojen peroksit (H2O2) 1.1 mL, w/v %35.
- Dimetilasetamid (DMA) 2,8 mL.
- Sodyum hidrür (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, mineral yağ içinde %60.
- 4-Klorobenzotriflorür 354 μL, 2,4 mmol.
- EtOAc.
- Sodyum klorür.
- Magnezyum sülfat MgSO4.
- DCM ve Et3N (isteğe bağlı).
Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 395.1±42.0;
Erime Noktası: 158.4-158.9 °C;
Molekül Ağırlığı: 309.33 g/mol;
Yoğunluk: 1.2±0.1 g/ml (20 °C);
CAS Numarası: 54910-89-3.
Prosedür
3-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol (9a) sentezi
1. Benzhidrilamin (0.86 mL, 5.00 mmol) ve sinnamaldehit (1) (0.63 mL, 5.00 mmol), 50 veya 100 ml armut biçimli yuvarlak dipli balonda in situ α, β-doymamış imin (2) oluşturmak için THF (20 mL) ve etüvde kurutulmuş 3 Å-MS (5.0 g) (Moleküler elek) ile 6 saat boyunca karıştırılan bir çözeltiye ilave edildi.
1. Benzhidrilamin (0.86 mL, 5.00 mmol) ve sinnamaldehit (1) (0.63 mL, 5.00 mmol), 50 veya 100 ml armut biçimli yuvarlak dipli balonda in situ α, β-doymamış imin (2) oluşturmak için THF (20 mL) ve etüvde kurutulmuş 3 Å-MS (5.0 g) (Moleküler elek) ile 6 saat boyunca karıştırılan bir çözeltiye ilave edildi.
2. 6 saat sonra, yerinde oluşan imini (2) (16,0 mL, 4,00 mmol) içeren çözeltinin bir alikotu [rasemik Fluoksetin elde etmek için] CuCl (12. 0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) veya [ ( R)-Fluoksetin elde etmek için] ( R) -DM-BINAP içeren bir Schlenk tüpüne (argon veya nitrojen altında) aktarıldı.0 mg, 0.12 mmol), PPh3 (62.9 mg, 0.24 mmol) veya [ ( R)-Fluoksetin elde etmek için] (R)-DM-BINAP (88.2 mg, 0.12 mmol), NaOt-Bu (34.6 mg, 0.36 mmol) ve B2pin2 (1.12 g, 4.4 mmol) içeren bir Schlenk tüpüne (argon veya azot altında) aktarıldı. 5 dakika sonra çözeltiye MeOH (400 μL, 10.0 mmol) ilave edildi ve reaksiyon gece boyunca karıştırıldı.
3. Metilamin (8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF çözeltisi) argon (veya azot) altında ilave edildi ve elde edilen çözelti 1,5 saat karıştırıldı.
4. NaBH4 (0.46 g, 12.0 mmol) ilave edildi, ardından damla damla MeOH (8.0 mL) ilave edildi. Karışım 3 saat boyunca karıştırıldı, ardından çözücü indirgenmiş basınç altında uzaklaştırıldı.
5. Elde edilen kalıntıya THF (20 mL) eklendi, ardından NaOH (2,4 mL, w/v %20) ve H2O2 (1,1 mL, w/v %35) eklendi ve çözelti 1 saat boyunca geri akışa ısıtıldı.
Soğutulduktan sonra, elde edilen çözelti EtOAc ve tuzlu su arasında bölündü. Sulu tabaka EtOAc (3×) ile ekstrakte edildi. Organik faz ayrıldı ve susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu. Süzme işleminden sonra organik faz indirgenmiş basınç altında uzaklaştırılarak ham ürün elde edildi.
Silika jel kromatografisi (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5: 1: 1%) ile saflaştırma, saf ürünü durduğunda renksiz bir katı oluşturan renksiz bir yağ olarak verdi [PPh3 kullanıldığında 356 mg, %54 ve (R)-DM-BINAP kullanıldığında 402 mg, %61].
Fluoksetin, N-metil-3-fenil-3-[4-(triflorometil) fenoksi]propan-1-amin (1) Sentezi
6. 3-(Metilamino)-1-fenil-propan-1-ol (6) (330 mg, 2.00 mmol) kuru dimetilasetamid (2.8 mL) içinde çözüldü ve fırında kurutulmuş bir Schlenk tüpüne aktarıldı ve argon (veya nitrojen) ile temizlendi. NaH (100 mg, 2,2 mmol, mineral yağda %60) doğrudan çözeltiye aktarıldı ve argon veya azot altında 30-40 dakika boyunca veya hidrojen oluşumu durana kadar ısıtıldı (70 °C). 4-Klorobenzotriflorür (354 μL, 2,4 mmol) argon veya azot altında ilave edildi ve elde edilen çözelti 3 saat boyunca ısıtıldı (100 °C).
Silika jel kromatografisi (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5: 1: 1%) ile saflaştırma, saf ürünü durduğunda renksiz bir katı oluşturan renksiz bir yağ olarak verdi [PPh3 kullanıldığında 356 mg, %54 ve (R)-DM-BINAP kullanıldığında 402 mg, %61].
Fluoksetin, N-metil-3-fenil-3-[4-(triflorometil) fenoksi]propan-1-amin (1) Sentezi
6. 3-(Metilamino)-1-fenil-propan-1-ol (6) (330 mg, 2.00 mmol) kuru dimetilasetamid (2.8 mL) içinde çözüldü ve fırında kurutulmuş bir Schlenk tüpüne aktarıldı ve argon (veya nitrojen) ile temizlendi. NaH (100 mg, 2,2 mmol, mineral yağda %60) doğrudan çözeltiye aktarıldı ve argon veya azot altında 30-40 dakika boyunca veya hidrojen oluşumu durana kadar ısıtıldı (70 °C). 4-Klorobenzotriflorür (354 μL, 2,4 mmol) argon veya azot altında ilave edildi ve elde edilen çözelti 3 saat boyunca ısıtıldı (100 °C).
Soğutma üzerine, çözelti toluen ve H2O arasında bölündü ve yıkandı (3× H2O). Organik faz ayrıldı ve susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu. Süzme işleminden sonra organik faz indirgenmiş basınç altında uzaklaştırılarak ham ürün elde edildi. Silika jel kromatografisi ile saflaştırma (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) saf ürünü sarı bir yağ (7) olarak verdi, (458 mg, 74 %).
Last edited by a moderator: