Nitrazepam ve 2-amino-5-nitrobenzofenon sentezleri

[G.Patton]

Giriş

Bu yöntem Nitrazepam ve 2-amino-5-nitrobenzofenon sentezleri (Mogadon olarak da bilinir; 7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on) için fırsat sunmaktadır. 2-amino-5-nitrobenzofenonun farklı öncülleri ve zorluk seviyeleri olan iki farklı yolu vardır. En kolay yol [1] düşük verime sahiptir, ancak bazı manipülasyonlar ve reaktifler gerektirmez. Başka bir yol biraz çaba gerektirir ancak iyi verim elde edersiniz. Sentezin son adımı, yeraltındaki düşük becerili kimyagerler için çok sevimsiz olan Flaş kromatografidir. Yine de, BB forum kılavuzlarının yardımıyla bunu öğrenebilir ve bu sentezi başarıyla tamamlayabilirsiniz.

Ekipman ve cam eşyalar.

• 3 L ve 1L üç boyunlu yuvarlak dipli şişeler.
• Reflü kondansatörü.
• Geleneksel huni.
• Filtre kağıdı.
• Damlama hunisi.
• CaCl2 kurutma tüpleri x2.
• Isıtmalı manyetikkarıştırıcı.
• Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe.
• Laboratuvar terazisi (0,01 - 100 g uygundur).
• Vakum pompası.
• Beherler 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• Cam çubuk.
• 1 L Ayırma hunisi.
• pH İndikatör şeritleri.
• 2 L Buchner şişesi ve hunisi.
• Döner buharlaştırıcı.
• Distilasyon düzeneği.
• Laboratuvar sınıfı termometre (-10 - 250 °C).
• 30 mm çapında kolon, 5 cm yüksekliğinde kolon.
• Silika jel (F254, Merck).
• Su/buz banyosu.
• Dean-Stark adaptör/kondenser.

Reaktifler.

• 138 g (1 mol) 4-Nitroanilin.
• 352 g (2,5 mol) Benzoil korid.
• 215 g (1,6 mol) Çinko klorür (ZnCl2).
• ~2 L Damıtılmış su.
• 500 mL %75 (V/V) Sülfürik asit (H2SO4).
• Amonyak sulu çözeltisi (NH4OH).
• 1 L %20 Sodyum hidroksit (NaOH).
• Petrol eteri (+bir miktar benzen).
• 1 L kuru Piridin [2].
• 740 mL Toluen [2].
• 350 mL Kloroform (CHCl3).
• 24 mL (314 mmol) Kloroasetil klorür.
• 200 mL Tetrahidrofuran (THF).
• 42 g (0,3 mol) Hekzamin (hekzametilentetramin).
• 900 mL %96 Etil alkol (EtOH).
• 220 mL (2,95 mol NH3) %25 Amonyak çözeltisi, yoğunluk 0,91 kg/L.
• 1 g Toluensülfonik asit hidrat.
• 600 mL Diklorometan (CH2Cl2).

Kaynama Noktası: 760 mm Hg'de 506.9 ± 60.0 °C;
Erime Noktası: 226 - 229 °C;
Molekül Ağırlığı: 281.27 g/mol;
Yoğunluk: 1.4 ± 0.1 g/ml (20 °C);
CAS Numarası: 146-22-5.

Prosedürler

2-Amino-5-nitrobenzofenon (2)
Yöntem 1 [Düşük verimli kolay yöntem]
138 g (1 mol) 4-nitroanilin (1), 352 g (2,5 mol) benzoil klorür ve 215 g (1. 6 mol) ZnCl2'nin 3 L'lik üç boyunlu yuvarlak dipli balonlarda doğrudan yoğunlaştırılması.6 mol) ZnCl2'nin 200 °C'de 2 saat süreyle reflü kondansatörü, bu kondansatörün üstünde CaCl2 kurutma tüpü, manyetik/üstten karıştırma ve termometre ile karıştırılması (karıştırma, reflü, nem koruması); r.t.'ye kadar soğutulduktan sonra hidroliz, ayırma hunisinde 120 °C'de kaynar su (1 L) ile üç kez yıkama ve kahverengi-gri kalıntının 500 mL %75 (V/V) sülfürik asit ile 3 L üç boyunlu yuvarlak dipli balonlarda reflü kondansatörü ve termometre ile 140 °C'de 40 dakika hidrolizi (önemli yoksa ürününüz bozulur, konsantrasyon, süre, sıcaklık), r.t.'ye kadar soğutulduktan sonra amonyak (NH4OH) ile pH 2'ye (!) kısmen nötralize etmek 2-amino-5-nitrobenzofenon (2) ve benzoik asitten oluşan bir çökelti verir. Bu, aynı üç boyunlu rb şişelerde 1 L %20 NaOH ile 3 saat karıştırılır ve bir Buchner şişesi ve hunisinde emme filtresi ile süzülür, ardından ayırma hunisinde suyla yıkanır (2 L) ve döner buharlaştırıcıda kurutulur (vakum, 80 °C). Ürün (2) m.p. 145 °C veya petrol eterinden (+bir miktar benzen) kristallendirilir. Verim sadece %15 'tir (nitroanilin üzerinden hesaplanmıştır!), 36 g.

NOT: Bu sentezlerde bahsedilen Çinko Klorür taze ve susuz olmalıdır, aksi takdirde çalışmaz.

Yöntem 2 [Yüksek verime sahip daha karmaşık bir yöntem]

138 g (1 mol) 4-nitroanilini (1) 1 L kuru piridin içinde termometreli 3 L üç boyunlu yuvarlak dipli balonda çözün ve buzla soğutarak damla damla ekleyin - iç sıcaklık 20 °C'nin altında - 2 saat içinde 141 g (1,01 mol) benzoil klorür. 30 °C'de 24 saat karıştırın ve vakumda rotavapta kuruluğa kadar buharlaştırın. Pahalı piridini geri kazanın! Kalanı 1 L 40 °C suda süspanse edilir ve ürün süzülür ve piridin kalıntılarını gidermek için suyla yıkanır. Kütle 500 mL toluen içinde 2 L'lik bir şişede süspanse edilir, bir su tutucu ve bir kondansatör takılır ve karışım suyu uzaklaştırmak için damıtılır, ardından toluen vakumda damıtılır (geri kazanılır) ve ardından vakumda 80 °C'de kurutulur ve tartılır (şişeyi önce ve sonra tartın). Verim yaklaşık 242 g N-benzoil-4-nitroanilindir (2).

2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzophenone (3)
0,206 mol (50 g) 2-amino-5-nitrobenzophenone 250 mL kuru kloroform içinde termometreli 1 L iki boyunlu yuvarlak dipli balonda çözülür, 5 dakika içinde 24 mL (314 mmol) kloroasetil klorür eklenir, nem koruması (CaCl2 tüpü) ile 35 °C'de 2 saat karıştırılır. Döner buharlaştırıcıda tüm uçucuları buharlaştırın, kalıntıya 100 mL daha kloroform ekleyin ve tamamen kuruyana kadar tekrar buharlaştırın.

7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on (Nitrazepam) (4)
Elde edilen 2-(kloroasetamido)-5-nitrobenzofenonu (3) 200 mL THF içinde alın, 42 g (0,3 mol) Hekzamin (hekzametilentetramin), 900 mL %96 alkol ve 220 mL (2,95 mol NH3) %25 amonyak çözeltisi ekleyin, yoğunluk 0,91 kg/L, termometreli ve reflü kondansatörlü 3 L üç boyunlu yuvarlak tabanlı şişelerde. 6 saat boyunca refluks yapın, tüm uçucuları buharlaştırın (döner buharlaştırıcıda vakumda bekletin), 240 mL toluen ve 1 g toluensülfonik asit hidrat ekleyin ve çalkalayın. Dean-Stark adaptörü/kondenseri ile 90 dakika refluks yapın, 150 mL sıcak su ekleyin ve bir gece soğumaya bırakın. Kahverengi katıyı süzün, ayırma hunisinde 100 mL su ile iki kez yıkayın ve 400 mL diklorometan içinde çözün.