Giriş
Bu konu, benzhidrolden (difenilmetanol) Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil) öncüsü difenilmetanoasetamidin %90 verimle ve %95 saflıkta elde edilmesine yönelik çok kolay iki adımlı bir yolu açıklamaktadır. 200 g'lık bir parti, reaksiyon ortamı olarak su ve ürünün yeniden kristalleştirilmesi için etil asetat kullanılarak 2000 ml'lik bir kapta yapılır. Difenilmetilbromür benzhidrolden in situ olarak hazırlanır ve karşılık gelen izotiyoüronyum tuzunu oluşturmak için tek pota reaksiyonunda tiyoüre ile reaksiyona sokulur. Ham tuz daha sonra kloroasetamid ile reaksiyona sokulur (in situ tiyolat katyonu oluşturularak) ve filtrasyon ve yıkamadan sonra difenilmetiltiyoasetamid mükemmel verim ve iyi saflıkta izole edilir. Tiyoasetamidin hidrojen peroksit ile oksidasyonundan ve ardından yeniden kristalleştirilmesindensonra , Modafinil'in toplam verimi benzhidrolden %67 'dir.
Kaynama Noktası: 559.1 ± 50.0 °C/760 mm Hg
Erime Noktası: 164 - 166 °C
Molekül Ağırlığı: 273.35 g/mol
Yoğunluk: 1.3±0.1 g/ml (20 °C)
Kırılma İndisi: 1.646
CAS Numarası: 68693-11-8
Ekipman ve cam eşyalar.
- Üç boyunlu yuvarlak dipli balon 0,5, 1 ve 2 L (1 ve 2 yeterli olacaktır);
- Distilasyon aparatı;
- İmbik standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
- Laboratuvar sınıfı termometre (0 °C ila 200 °C) ve şişe adaptörü;
- Damlama hunisi 0,5 L;
- Su banyosu;
- Isıtıcı;
- Manyetik karıştırıcı;
- Laboratuvar terazisi (0,1 - 200 g uygundur);
- Reflü kondansatörü;
- Su jetli aspiratör;
- Buchner şişesi ve hunisi (veya Shott filtresi);
- Beherler 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vakum desikatörü;
- 100 ve 1000 ml'lik ölçüm silindirleri;
- Cam çubuk.
Reaktifler.
- Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiyoüre 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobromür HBr %48 aq. 130 g, 1,61 mol;
- Damıtılmış su 3 L;
- Sodyum hidroksit [sulu çözelti NaOH %46] 98 ml, 1.68 mol
- Kloroasetamid 80 g, 0.84 mol;
- Buzlu asetik asit, 610 ml;
- Hidrojen peroksit (H2O2) %5,8 çözelti 500 g;
- Sodyum metabisülfit (Na2S2O5) 18,3 g;
- Etil asetat ~2 L;
- Metanol ~2 L.
İzotiyouronyum Tuzunun (IV) Hazırlanması
Difenilmetanol (130 g, 0.7 mol) ve tiyoüre (65 g, 0.85 mol) 0.5 l'lik üç boyunlu yuvarlak dipli, termometreli ve reflü kondansatörlü balonlara damıtık su (325 ml) ile doldurulur. Karışım 95 °C'ye kadar ısıtılır. (bir emülsiyon elde edilir) ve %48 HBr (130 g, 1,61 mol, 2,3 eşdeğer) daha sonra damlatma hunisi aracılığıyla 0,5 saat boyunca yavaş yavaş eklenir. Reaksiyon karışımı tamamen berraklaşana kadar asit eklenmelidir. Karışım 0,5 saat reflü altında (106-107 °C) ısıtılır ve 80-85 °C'ye soğutulur. Bu sıcaklıkta, karışım birkaç ürün kristali ile tohumlanır ve karışım bu sıcaklıkta 0,5 saat karıştırılır ve ardından 25 °C'ye soğutulur. Renksiz kristaller süzülerek toplanır, su (200 ml) ile yıkanır ve yaklaşık 240 g ıslak ham izotiyouronyum tuzu elde edilir.
Difenilmetiltiyoasetamid hazırlanması
Termometreli ve reflü kondansatörlü 2 L'lik üç boyunlu yuvarlak dipli balon jojeye ham yaş difenilmetilizotiyouronyum bromür (240 g) ve su (700 ml) konuldu. Süspansiyon 60 °C'ye ısıtıldı ve %46'lık sulu NaOH çözeltisi (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 85 °C'ye ısıtıldı ve tüm katı çözünene kadar karıştırıldı. Daha sonra 60 °C'ye soğutuldu ve kloroasetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) 60-70 °C'de bir saat boyunca beş porsiyon halinde damlatma hunisi ile ilave edildi. Süspansiyon 70 °C'de 4-5 saat karıştırıldı. Karışım ılıkken süzüldü ve kek sıcak su (250 ml) ile yıkandı. Difenilmetiltiasetamid ham yaş 220 g, verim: %95 difenilmetanolden elde edilir. Ürünün 20 g'ı etil asetattan iki kez yeniden kristallendirildi, 15 g saf başlık bileşiği vermek üzere vakumda kurutuldu.
Modafinil'in Hazırlanması
1,0 L'lik üç boyunlu yuvarlak dipli balona yukarıda elde edilen ham yaş difenilmetiltiyoasetamid (220 g) ve glasiyal asetik asit (610 ml) konuldu. Karışım 40 °C'ye ısıtıldı ve tam çözünme sağlanana kadar karıştırıldı. 5.8 H2O2 çözeltisi (500 g, 1.2 eq) 40-45 °C'de 0.5 saat boyunca damlatma hunisinden damla damla ilave edildi. Reaksiyon karışımı 40-45 °C'de 4 saat karıştırıldı. Daha sonra reaksiyona girmemiş H2O2'yi söndürmek için 610 ml su içinde sodyum metabisülfit (18,3 g) eklendi ve süspansiyon 0,5 saat karıştırıldı. Daha sonra reaksiyon karışımı 15 °C'ye soğutuldu ve süzüldü. Kek su (610 ml) ile yıkandı ve ham yaş Modafinil (205 g) elde etmek için havada kurutuldu. Geri akış kondansatörü ile geri akışlı etil asetat içinde yeniden bulamaç haline getirme ve ardından metanol:su (4:1) çözeltisinden yeniden kristallendirme saf Modafinil [125 g, HPLC tahlili: 99,9, HPLC saflığı: %99,9, verim: %67 (difenilmetanolden)].
Last edited by a moderator:
