Giriş
HU-210, ilk olarak 1988 yılında İbrani Üniversitesi'nde Raphael Mechoulam liderliğindeki bir grup tarafından (1R,5S)-myrtenol'den sentezlenen sentetik bir kannabinoiddir. HU-210, kenevirden elde edilen doğal THC'den 100 ila 800 kat daha güçlüdür ve daha uzun bir etki süresine sahiptir. HU-210, klonlanmış insan kannabinoid reseptörlerinde CB1'de 0.061nM ve CB2'de 0.52nM bağlanma afinitesine sahiptir. CB1'de 40.7nM Delta-9-THC ile karşılaştırıldığında. HU-210, 11-hidroksi- Δ8- tetrahidrokanabinolün (-)-1,1-dimetilheptil analoğudur; bazı referanslarda 1,1-dimetilheptil- 11-hidroksitetrahidrokanabinol olarak adlandırılır. "HU" kısaltması İbrani Üniversitesi anlamına gelmektedir.
Resorsinol (8), istenen THC benzeri yapısal çerçeveleri oluşturan 4-hidroksi-mirtenil pivalatın (9) her iki enantiyomeri ile reaksiyona girecek anahtar bir ara madde olarak tanımlanmıştır. Anahtar florlu yapı taşının (8) sentezinin zor olduğu kanıtlanmıştır. Aslında, (8)'e yönelik bir dizi başarısız yaklaşım söz konusudur. 8'in sentezi, ticari olarak temin edilebilen (3,5-dimetoksifenil)asetonitrilin (1) metilasyonu ile başladı ve mükemmel verimle α,α-dimetilnitril (2) elde edildi. (2)'nin daha sonra hidrür indirgenmesiyle aldehit (2) elde edilmiş, bu da fosfonyum tuzundan (5) elde edilen verimle Wittig olefinasyonuna tabi tutulmuş ve muhtemelen (Z)-geometrisine sahip tek bir izomer olarak doymamış madde (6) elde edilmiştir. (6)'nın CvC bağı daha sonra hidrojenlenerek (Pd/C, H 2 , EtOAc içinde) kantitatif verimde (7) bileşiği elde edilmiştir. (7)'nin 170 °C'de MeMgI ile muamelesi, çok iyi verimle demetillenmiş alkol (8)'i sağladı. (-)-(R, R)-HU-210 sentezi, Zahalka ve Huffman yöntemi kullanılarak 4-hidroksimirtenil pivalata (9) dönüştürülen ticari olarak temin edilebilen (-)-(1R)-myrtenolden (≥%95 ee) elde edilmiştir. Son olarak, LiAlH4 ile indirgeme hedef bileşiği (-)-(R, R)-HU-210 verdi. Sentezlerdeki kiralite kaynağı iki 4-hidroksimirtenil pivalat enantiyomeri (9) olduğundan, iki nihai bileşiğin ee'si ticari olarak mevcut başlangıç maddelerinin ee'sini yansıtmaktadır. Kannabinoid taklitlerinin enantiyomerik saflığı analitik kiral HPLC ile teyit edilmiştir. Daha sonra, (-)-(R, R)-HU-210, farmakolojik deneyler için yüksek saflıkta (>%99 ee) tek enantiyomerler elde etmek amacıyla yarı-preparatif kiral HPLC ile saflaştırılmıştır.
Resorsinol (8), istenen THC benzeri yapısal çerçeveleri oluşturan 4-hidroksi-mirtenil pivalatın (9) her iki enantiyomeri ile reaksiyona girecek anahtar bir ara madde olarak tanımlanmıştır. Anahtar florlu yapı taşının (8) sentezinin zor olduğu kanıtlanmıştır. Aslında, (8)'e yönelik bir dizi başarısız yaklaşım söz konusudur. 8'in sentezi, ticari olarak temin edilebilen (3,5-dimetoksifenil)asetonitrilin (1) metilasyonu ile başladı ve mükemmel verimle α,α-dimetilnitril (2) elde edildi. (2)'nin daha sonra hidrür indirgenmesiyle aldehit (2) elde edilmiş, bu da fosfonyum tuzundan (5) elde edilen verimle Wittig olefinasyonuna tabi tutulmuş ve muhtemelen (Z)-geometrisine sahip tek bir izomer olarak doymamış madde (6) elde edilmiştir. (6)'nın CvC bağı daha sonra hidrojenlenerek (Pd/C, H 2 , EtOAc içinde) kantitatif verimde (7) bileşiği elde edilmiştir. (7)'nin 170 °C'de MeMgI ile muamelesi, çok iyi verimle demetillenmiş alkol (8)'i sağladı. (-)-(R, R)-HU-210 sentezi, Zahalka ve Huffman yöntemi kullanılarak 4-hidroksimirtenil pivalata (9) dönüştürülen ticari olarak temin edilebilen (-)-(1R)-myrtenolden (≥%95 ee) elde edilmiştir. Son olarak, LiAlH4 ile indirgeme hedef bileşiği (-)-(R, R)-HU-210 verdi. Sentezlerdeki kiralite kaynağı iki 4-hidroksimirtenil pivalat enantiyomeri (9) olduğundan, iki nihai bileşiğin ee'si ticari olarak mevcut başlangıç maddelerinin ee'sini yansıtmaktadır. Kannabinoid taklitlerinin enantiyomerik saflığı analitik kiral HPLC ile teyit edilmiştir. Daha sonra, (-)-(R, R)-HU-210, farmakolojik deneyler için yüksek saflıkta (>%99 ee) tek enantiyomerler elde etmek amacıyla yarı-preparatif kiral HPLC ile saflaştırılmıştır.
Ekipman ve cam eşyalar.
- 100 mL, 250 mL, 500 mL Yuvarlak tabanlı şişeler (RBF);
- 50 ml Armut şekilli şişe;
- Retort standı ve aparatları sabitlemek için kelepçe;
- Isıtıcılımanyetik karıştırıcı;
- 100 mL x3; 50 mL x2 Beherler;
- 500 mL Ayırıcı huni;
- 100 mL Damlama hunisi;
- Dewar banyosu;
- Su banyosu;
- Katı CO2 (Kuru Buz);
- Vakum kaynağı;
- Cam çubuk ve spatula;
- Rotovap makinesi;
- Plastik veya cam şırınga;
- Erlenmeyer şişesi 150-200 mL x2;
- Reflü kondansatörü;
- Flaş kromatografi kiti;
- Buchner şişesi ve hunisi [küçük miktarlar için Schott filtresi kullanılabilir];
- Şişe adaptörlü laboratuvar sınıfı termometre (-50 °C ila 200 °C);
- ~10 L Azot (N2) veya argonn (Ar) balonu (1 atm);
- Hidrojen gazı (H2) kaynağı;
- Laboratuvar ölçeği (0,001-100 g uygundur) [sentez yüküne bağlıdır].
Reaktifler.
- Sodyum hidrür (NaH) mineral yağ içinde %60, 677 mg, 16,9 mmol;
- Dimetilformamid (DMF) 10.0 mL;
- 2-(3,5-dimetoksifenil)asetonitril (1) 1.0 g, 5.64 mmol;
- İyodometan (CH3I) 1.1 mL, 16.9 mmol;
- Amonyum klorür (NH4Cl) sulu çözeltisi (25.0 mL);
- Dietil eter (Et2O) 363 mL;
- Sodyum sülfat (Na2SO4) veya Magnezyum sülfat (MgSO4) ~150 g;
- Diklorometan (DCM) 115,0 mL;
- DIBALH (C₈H₁₉Al) hekzan içinde 1 M çözelti, 14,75 mL, 14,75 mmol;
- Sodyum tartaratın sudaki %10'luk çözeltisi, 20 mL;
- Etil asetat (EtOAc) 1070 mL;
- Damıtılmış su ~1 L;
- Sodyum klorür (NaCl) ~100 g;
- Hekzan ~650 mL;
- 5-bromopentan (4) 3.134 mL, 16.6 mmol;
- Etanol (EtOH) 35 mL;
- Trifenilfosfin (Ph3P) 4,35 g, 16,6 mmol;
- Potasyum karbonat (K2CO3) 2.30 g, 16.6 mmol;
- Toluen 35 mL;
- Tetrahidrofuran (THF) 179 mL;
- Pd/C %10 139 mg;
- Metilmagnezyum iyodür (MeMgI) 3 M Et2O içinde, 8,0 mL, 24,0 mmol;
- Pivalat ester (9) 48 mg, 0,19 mmol;
- Bor triflorür eterat (BF3-OEt2) 0.12 mL, 1.0 mmol;
- Lityum alüminyum hidrür (LiAlH4) 15,3 mg, 0,39 mmol.
Kaynama Noktası: 485.51 at 760 mm Hg;
Erime Noktası: 205,83 °C;
Molekül Ağırlığı: 386,576 g/mol;
Yoğunluk: 1,0±0,1 g/mL;
CAS Numarası: 112830-95-2.
Prekürsör sentezi
2-(3,5-Dimetoksifenil)-2-metilpropanenitril (2)Sodyum hidrürün (mineral yağ içinde %60, 677 mg, 16,9 mmol, 3 eq.) kuru DMF (5.0 °C'de ticari olarak temin edilebilen 2-(3,5-dimetoksifenil)asetonitril (1 ) (1.0 g, 5.64 mmol, 1 eq.) ve iyodometanın (1.1 mL, 16.9 mmol, 3 eq.) kuru DMF (5.0 mL) içindeki çözeltisi damla damla ilave edildi.) Reaksiyon sıcaklığı 15 dakikalık bir periyotta 25 °C'ye yükseldi ve 100 mL'lik yuvarlak tabanlı bir balonda 2 saat boyunca karıştırmaya devam edildi. Reaksiyon karışımı doymuş sulu NH4Cl çözeltisi (5.0 mL) ile söndürüldü ve dietil eter (10 mL) ile seyreltildi. Organik tabaka ayrıldı ve sulu tabaka dietil eter (3×10 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilen organik tabaka su ve tuzlu su ile yıkandı, Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün, silika jel (hekzan/EtOAc 8:2) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak renksiz bir yağ olarak bileşik (2 ) (1,1 g, %98) elde edildi.
2-(3,5-Dimetoksifenil)-2-metilpropanal (3)
(2) ( 1.21 g, 5.90 mmol, 1 eq.) çözeltisine kuru DCM (50.0 mL) -78 °C'de (kuru buzlu Dewar banyosunda) 250 mL yuvarlak tabanlı balonda DIBALH (hekzanda 1 M çözelti, 14,75 mL, 14,75 mmol, 2,5 eq.) (C₈H₁₉Al) ilave edildi. Reaksiyon karışımı aynı sıcaklıkta 1 saat karıştırıldı ve ardından damla damla potasyum sodyum tartarat (suda %10'luk çözelti, 20 mL) eklenerek söndürüldü. Elde edilen karışım oda sıcaklığına kadar ısıtıldı, 1 saat boyunca kuvvetli bir şekilde karıştırıldı ve ardından EtOAc (20 mL) ile seyreltildi. Organik faz ayrıldı ve sulu faz EtOAc (3×50 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilen organik katman su ve tuzlu suyla yıkandı, Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün silika jel (hekzan/EtOAc 8:2) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak renksiz bir yağ olarak aldehit (3 ) (1,14 g, %93) elde edildi.
5-(Bromotriphenyl-λ5-phosphanyl)pentane (5)
Ticari olarak temin edilebilen 5-bromopentane ( 4 ) (3.134 mL, 16.6 mmol, 1 eq.) EtOH (35 mL) içindeki çözeltisine trifenilfosfin (4.35 g, 16,6 mmol, 1 eq.) ve K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) ilave edildi ve karışım 250 mL'lik yuvarlak dipli balonda gece boyunca refluksta ısıtıldı. Çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı, ham ürün toluen (35 mL) içinde çözüldü ve karışım 100 °C'de 5 dakika boyunca kuvvetli bir şekilde karıştırıldı. Karışım r.t.'ye kadar soğumaya bırakıldı ve kristalize fosfonyum tuzu (5) (%74) beyaz kristal bir katı olarak filtrasyonla toplandı.
Ticari olarak temin edilebilen 5-bromopentane ( 4 ) (3.134 mL, 16.6 mmol, 1 eq.) EtOH (35 mL) içindeki çözeltisine trifenilfosfin (4.35 g, 16,6 mmol, 1 eq.) ve K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 eq.) ilave edildi ve karışım 250 mL'lik yuvarlak dipli balonda gece boyunca refluksta ısıtıldı. Çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı, ham ürün toluen (35 mL) içinde çözüldü ve karışım 100 °C'de 5 dakika boyunca kuvvetli bir şekilde karıştırıldı. Karışım r.t.'ye kadar soğumaya bırakıldı ve kristalize fosfonyum tuzu (5) (%74) beyaz kristal bir katı olarak filtrasyonla toplandı.
(5Z)-7-(3,5-Dimetoksifenil)-7-metilokt-5-en (6)
Fosfonyum tuzu ( 5) süspansiyonuna (27,3 mmol, 5 eq.) 0 °C'de kuru THF (130 mL) içindeki süspansiyonuna 500 mL yuvarlak tabanlı balonda damla damla LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (THF içinde 1 M, 27,3 mL, 27,3 mmol, 5 eq.) ilave edildi. Karışım 10 °C'ye ısıtıldı ve turuncu ylide'ın tamamen oluşmasını sağlamak için 30 dakika karıştırıldı. THF ( 15 mL) içinde bir aldehit (3 ) çözeltisi (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) aynı sıcaklıkta elde edilen bulamaca damla damla ilave edildi. Reaksiyon bir gece boyunca oda sıcaklığında karıştırıldı. Karışım doymuş sulu NH4Cl (10 mL) eklenerek söndürüldü. Organik tabaka ayrıldı ve sulu faz Et2O (3×100 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilen organik katman tuzlu su ile yıkandı, Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve çözücü düşük basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün silika jel (hekzan/EtOAc 7:3) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak renksiz bir yağ olarak alken (6) (%92, tek diastereoizomer) elde edildi.
Fosfonyum tuzu ( 5) süspansiyonuna (27,3 mmol, 5 eq.) 0 °C'de kuru THF (130 mL) içindeki süspansiyonuna 500 mL yuvarlak tabanlı balonda damla damla LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (THF içinde 1 M, 27,3 mL, 27,3 mmol, 5 eq.) ilave edildi. Karışım 10 °C'ye ısıtıldı ve turuncu ylide'ın tamamen oluşmasını sağlamak için 30 dakika karıştırıldı. THF ( 15 mL) içinde bir aldehit (3 ) çözeltisi (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) aynı sıcaklıkta elde edilen bulamaca damla damla ilave edildi. Reaksiyon bir gece boyunca oda sıcaklığında karıştırıldı. Karışım doymuş sulu NH4Cl (10 mL) eklenerek söndürüldü. Organik tabaka ayrıldı ve sulu faz Et2O (3×100 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilen organik katman tuzlu su ile yıkandı, Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve çözücü düşük basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün silika jel (hekzan/EtOAc 7:3) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak renksiz bir yağ olarak alken (6) (%92, tek diastereoizomer) elde edildi.
7-(3,5-Dimetoksifenil)-7-metiloktan ( 7)
EtOAc ( 200 mL) içindeki (6) ( 5.0 mmol, 1 eq.) çözeltisine %10 Pd/C (139 mg) ilave edildi ve elde edilen süspansiyon 500 mL RBF içinde oda sıcaklığında bir gece boyunca hidrojen atmosferi altında kuvvetlice karıştırıldı. Katalizör Celite'den süzülerek uzaklaştırıldı ve süzüntü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün silika jel (hekzan/EtOAc 6:4) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak hidrojenlenmiş bileşik (7 ) (kantitatif verim) renksiz bir yağ olarak elde edildi.
5-(2-metiloktan-2-il)benzen-1,3-diol (8)
Bileşik (7) ( 1.20 mmol, 1 eq.) kuru Et2O ( 5.0 mL) ve kuru THF (0.4 mL) içindeki bir çözeltisine MeMgI (Et2O içinde 3 M, 8.0 mL, 24.0 mmol, 20 eq.) 100 mL RBF içinde 0 °C'de ilave edildi. Bulamaç indirgenmiş basınç altında 100 °C'ye ısıtıldı, ardından kalıntı azot akısı altında 1 saat boyunca 170 °C'ye ısıtıldı. Soğutulan reaksiyon karışımı doymuş sulu NH4Cl (10 mL) ile söndürüldü ve EtOAc (5×20 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilmiş organik tabaka tuzlu su ile yıkandı, Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün (8) silika jel (hekzan/EtOAc 1:1) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak mumsu beyaz bir katı olarak alkol (8 ) (%70) elde edildi.
Ürün sentezi
[(6aR,10aR)-3-(2-metiloktan-2-il)-1-hidroksi-6,6-dimetil-6H,6aH,7H,10H,10aH-benzo[c]izokromen-9-il]metil 2,2-dimetilpropanoat (10)
Bir resorsinol (8 ) (0.19 mmol, 1 eq.) ve pivalat ester ( 9 ) (48 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) kuru DCM (65 mL) içinde -20 °C'deki çözeltisine 250 mL RBF içinde BF3-OEt2 (0.12 mL, 1.0 mmol, 5.3 eq.) ilave edildi. Karışımın oda sıcaklığına kadar ısınmasına izin verildi ve ardından 2 saat karıştırıldı. Karışım dikkatlice tuzlu su ile yıkandı, Na2SO4 üzerinden geçirildi, süzüldü ve çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün, silika jel (hekzan/EtOAc 9:1) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak mumsu beyaz bir katı olarak bileşik (10 ) (%55) elde edildi.
Bir resorsinol (8 ) (0.19 mmol, 1 eq.) ve pivalat ester ( 9 ) (48 mg, 0.19 mmol, 1 eq.) kuru DCM (65 mL) içinde -20 °C'deki çözeltisine 250 mL RBF içinde BF3-OEt2 (0.12 mL, 1.0 mmol, 5.3 eq.) ilave edildi. Karışımın oda sıcaklığına kadar ısınmasına izin verildi ve ardından 2 saat karıştırıldı. Karışım dikkatlice tuzlu su ile yıkandı, Na2SO4 üzerinden geçirildi, süzüldü ve çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün, silika jel (hekzan/EtOAc 9:1) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak mumsu beyaz bir katı olarak bileşik (10 ) (%55) elde edildi.
(-)-(R,R)-HU-210 (11)
Korunmuş esterin ( 10 ) (0.098 mmol, 1 eq.) kuru THF (1.0 ml) içindeki bir çözeltisi, 50 ml armut biçimli balonda 0 °C'de THF (1.0 mL) içindeki LiAlH4 (15.3 mg, 0.39 mmol, 4 eq.) süspansiyonuna damla damla ilave edildi. Reaksiyon karışımı 2 saat karıştırıldı ve oda sıcaklığına gelmesine izin verildi. Reaksiyon su (2 mL) ile söndürüldü ve eter (2×5 mL) ile ekstrakte edildi. Birleştirilen organik tabaka tuzlu su ile yıkandı, Na2SO4 üzerinde kurutuldu ve çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Ham ürün silika jel (hekzan/EtOAc 8:2) üzerinde flaş kromatografi ile saflaştırılarak nihai bileşik (-)-(R, R)-HU-210 ( 11 ) (%50, ee %97) higroskopik beyaz bir katı olarak elde edildi. Nihai ürün daha sonra (-)-(R, R)-HU-210 enantiyomerik olarak saf (ee %100) elde etmek için bir kiral HPLC ile saflaştırılmıştır (ayrıntılar için Deneysel'e bakınız).
Last edited by a moderator:
