Enantiyomerizmin ne olduğu ve maddeleri, maddenin farmakolojisini ve vücudu nasıl etkilediği hakkında konuşalım.
Öncelikle, izomerler nedir? İzomerler aynı formüle ancak farklı yapılara sahip kimyasallardır. Belirli bir atom bir moleküle farklı yerlerde bağlanabilir - geometrik izomerler bu şekilde elde edilir. Bununla birlikte, başka bir izomer grubuyla ilgileniyoruz - optik veya stereoizomerler. Bunlar, tüm atomlarının belirli bir molekülün aynı yerlerinde, ancak uzayda farklı noktalarda bulunması bakımından farklıdır.
Açıklık getirmek için, stereoizomerlerin özel bir durumunu ele alalım - enantiyomerler. Bugün tartışılacaklar ve bu kavramı açıklamak kolaydır. Enantiyomerler ayna stereoizomerlerdir. Bir aynadaki yansımanın yansıyan nesneden farklı olması gibi birbirlerinden farklıdırlar. Benzetme gösterge niteliğindedir, ancak gerçek bir nesneyi ve onun "gerçek olmayan" yansımasını ima eder. Bir çift enantiyomerde ise her iki molekül de eşit derecede gerçektir ve aynı zamanda farklı biyolojik aktiviteye sahiptir.
Enantiyomerler, sağ avucun sol avuçtan farklı olması gibi yapı olarak birbirlerinden farklıdır.
Birkaç terimi daha belirtmek önemlidir.
Sağ ve Sol. Avuç içi benzetmesine devam edersek, sağ ve sol avuç içi olduğu gibi, sağ ve sol enantiyomerler de vardır. Bunlar mutlak R (sağ) ve S (sinister) ve göreceli D (dexter) ve L (laevus) olabilir. Bu gösterimler arasında bir fark vardır, ancak bu konuşmamızı kimyanın vahşi doğasına götürecektir. Dikkat ettiğimiz ana şey, enantiyomerlerin sağ ve sol olduğudur.
Kiralite. Bir molekül, ayna görüntüsü ile uzayda birleşmediğinde kiral veya kiraliteye sahip olarak adlandırılır. Bu terim, en tanınmış kiral nesne olan avucun eski Yunanca ismine dayanmaktadır. Ve eğer kafanızı karıştırmak için zamanım olmadıysa, o zaman bariz sonuç şu ifadedir: tüm enantiyomerler kiraldir.
Kiralmerkez\aks\plan, molekülün uzaydaki ayna farkının göründüğü kısmıdır. Molekülün karmaşıklığına ve yapısına bağlı olarak, bir atom (çoğunlukla karbon), atomlar arası boşluk, düzlemden çıkışın tarafı veya molekülün spiralinin yönü olabilir.
Optik aktivite. Enantiyomerler arasındaki fark, sadece bir kavanozda saklansalar bile yakalanır. Işığın polarizasyon düzlemini farklı şekillerde döndürürler. Dönme saat yönünde gerçekleşirse, böyle bir enantiyomer sağa dönen olarak adlandırılır ve (+) ile gösterilir. Polarizasyon düzlemi saat yönünün tersine dönerse, sola dönen bir enantiyomere (-) sahip oluruz.
Racemate. Bu, + ve - enantiyomerlerin eşdeğer bir karışımıdır. Bir enantiyomerin rotasyonu, ikincisinin rotasyonu ile telafi edilir. Toplamda, rasemik karışımın rotasyonu 0'dır. Bu tür karışımlar (±), rac (racem) veya RS (SR) olarak gösterilebilir.
Stereoizomerizm neden maddelerin farklı biyolojik etkilerine neden olur?
Üçüncül yapılar benzersiz üç boyutlu bağlanma, katalitik ve stabilizasyon alanları yaratır. Makroskopik ölçekte, normal büyüme ve gelişme sırasında hem insan kardiyak ve
astrointestinal sistemler spesifik rotasyonel modellere sahiptir ve buna ek olarak sol-sağ "ayna" simetrisi gelişir. Dolayısıyla benzersiz yapısal-aktivite ilişkileri, çoklu sistemik seviyelerdeki spesifik mimari kısıtlamalardan kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, kiral bir ortamda, stereoizomerler seçici emilim, protein bağlanması, taşınma, enzim etkileşimleri ve metabolizma, reseptör etkileşimleri ve DNA bağlanması yaşayabilir.
Dolayısıyla, her stereoizomer veya izomerik karışım farklı farmakokinetik, farmakodinamik, terapötik ve advers etki profillerine sahip olabilir. Belirli bir yapının kiral farklılıkları barındırma kapasitesi, enantiyomerler arasında gözlemlenen etkilerdeki (varsa) farklılığın büyüklüğünü ve türünü etkileyecektir. Örneğin, bir enantiyomer belirli bir reseptör veya enzimle tamamen kompleks oluşturamayabilir veya katalitik bir bölgede hassas hizalamayı kaybedebilirken, farklı bir molekülde herhangi bir bozulma meydana gelmeyebilir. Stereospesifikliğin bu sonuçları antibiyotik, kardiyovasküler, kemoterapötik, pulmoner, romatizmal ve psikotropik ilaçlar dahil olmak üzere birçok farmasötik sınıf için rapor edilmiştir.
Ve şimdi (nihayet) belirli maddeler hakkında konuşmanın zamanı geldi.
Amfetamin Enantiyomerleri
Amfetaminin her iki stereoizomeri de katekolaminerjik sistemlerin dolaylı agonistleridir, çoğunlukla dopamin ve norepinefrinin geri alımını önlemek ve sinir terminallerinden salınımını uyarmak için çalışırlar. Her iki izomer de farklı aktiviteye sahiptir. Bu durum, örneğin narkolepsiyi D ve L amfetamin ile ayrı ayrı tedavi etmeyi amaçlayan çalışmalarda gösterilmiştir. D-amfetaminin hem davranışsal hem de farmakolojik olarak L-amfetaminden daha güçlü olduğu gösterilmiştir.
Dekstroamfetaminin farmakolojisi burada ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Bunun üzerinde durmayalım ve dikkatimizi Levamfetamin'e kaydıralım. Ancak, karşılaştırma için D'ye ihtiyacımız olacak. Genel olarak, L-amfetamin, aktivitesi çoğunlukla merkezi olan D'den daha fazla periferik ve kardiyovasküler tarafa sahiptir.
Amfetamin izomerlerinin in vivo farmakolojik profilleri karşılaştırıldığında, D-amfetamin L-amfetaminden üç ila beş kat daha güçlüdür.
Ayrıca, amfetamin izomerlerinin bireysel katekolaminler üzerindeki göreceli etkilerinin analizi, D-amfetaminin dopamin üzerinde noradrenalinden daha büyük etkilere sahip olduğunu, L-amfetaminin ise hem dopaminerjik hem de noradrenerjik nörotransmisyonu artırmak için daha dengeli bir etkiye sahip olduğunu ortaya koymaktadır.
Dekstroamfetamin, dopamin geri alımını Levoamfetamin'den neredeyse 10 kat daha fazla inhibe eder, ancak norepinefrin geri alımı normal dozlarda aynıdır. Düşük Levoamfetamin dozları norepinefrin üzerinde Dekstroamfetamin'den daha fazla etkiye neden olur. D-amfetaminin de 5-HT geri alımı üzerinde az da olsa etkinliği vardır, L-amfetaminin etkinliği ise bahsetmeye değmeyecek kadar düşüktür.
Levoamfetaminin adrenerjik niteliklere katkıda bulunması nedeniyle, D-amph ile karşılaştırıldığında cinsel güçlenmeye yol açma olasılığı vardır. Bu, racemate'in cinsel işlev üzerinde saf D-amfetamine göre daha fazla etkiye sahip olduğu yönündeki yorumları açıklayabilir. Öte yandan, birçokları için, herhangi bir formdaki herhangi bir uyarıcı heyecan verici bir etkiye sahiptir.
Ayrıca eşit miktarda L-izomeri, D ile aynı yan etkilerin neredeyse hiçbirine sahip değildi. Sadece Levo-amph dozu iki katına çıkarıldığında (40 mg), yan etkiler D-amph (20 mg) ile karşılaştırılabilirdi. Eski bir çalışma da Levoamfetaminin,
Dextroamphetamine'den daha az "merkezi yan etkiye" sahip olduğu ölçüde, sonunda agresifler için tercih edilen ilaç haline gelebilir,
hiperkinetik çocukların düşmanca alt grubu/ Evet, 70'lerde böyle çalışmalar vardı. Bu arada, o zamandan beri Levamfetamin sadece tarihsel incelemelerde yer almaktadır.
Yarı Ömür
Amfetaminin yarılanma ömrünün büyük ölçüde izomere bağlı olduğunu belirtmek önemlidir. D-amfetamin için bildirilen yarılanma ömrü yaklaşık 9-11 saat iken, L-amfetamin için yarılanma ömrünün 11-14 saat olduğu bildirilmiştir. İdrar pH'ı, asit idrarda 7 saatten alkali idrarda 34 saate kadar değişebilen bu farmakokinetik parametreyi değiştirebilir.
Amfetamin enantiyomerleri içeren ilaçlar
Tüm tuzlar yeniden hesaplandığında %76 dekstroamfetamin ile %24 levoamfetamin içeren bir numaralı Adderall. Endüstriyel farmakolojide, amfetamin enantiyomerlerinin başka kombinasyonları da vardır. Dekstroamfetamin bazlı ilaçlar da günümüzde aktif olarak kullanılmaktadır. Ancak Levamfetamin tarihin dışında bırakılmıştır. Son temsilci - L-Amfetamin süksinat, 1952 ve 1955 yılları arasında Macaristan'da Cydril markası altında satılmıştır. Bu ilacın verilerine bakmak ilginç olurdu, ancak pratikte çevrimiçi değiller.
Cydril, rasemat veya D-izomerinden çok daha az ilgi görmesine rağmen, 1970'lerde yapılan klinik deneyler, her iki amfetamin izomerinin DEHB tedavisinde klinik olarak etkili olduğunu göstermiştir. Günümüzde enantiopure levoamfetamin içeren farmasötik formülasyonlar artık üretilmemektedir. Amfetamin uluslararası kontrol altındadır. D ve L enantiyomerlerinin yanı sıra rasemat, Birleşmiş Milletler 1971 Psikotropik Maddeler Sözleşmesi'nin Çizelge II'sinde listelenmiştir.
Sokak amfetaminine gelince, çoğunlukla 1: 1'e yakın bir oranda bir rasemattır, bu da büyük olasılıkla üretimin optimizasyonundan kaynaklanmaktadır, Saf D-amfetamin üretmek verimsizdir. Ve Levamfetamin, eğlence amaçlı bir maddeden ziyade tedavi edici bir ilaç rolü için daha uygundur. Ancak tarih, tıbbi farmakolojide bile Levamfetaminin ayrı bir madde olarak yeri olmadığını göstermiştir.
Zaman ayırdığınız için teşekkürler.
Saf Levamfetamin'in etkisi ve beklentileri hakkında veya genel olarak konuyla ilgili herhangi bir deneyiminiz, bilginiz veya düşünceniz varsa, sizi tartışmaya davet ediyorum.
Stereoizomerizm serisinin bir sonraki bölümünde metamfetamin ve muhtemelen kokain hakkında konuşacağız.
