Araştırmacılar daha önce ilaç geliştirme sürecinde protein yapısını analiz etmek için AlphaFold yapay zeka aracının kullanışlılığından şüphe duyuyordu. Ancak şimdi bu aracın avantajlarından nasıl etkin bir şekilde yararlanabileceklerini öğreniyorlar.
Bilim insanları AlphaFold'u kullanarak protein yapısını tahmin edebildi ve yeni antidepresan türleri yaratmaya yardımcı olabilecek yüz binlerce potansiyel yeni psychedelic molekülü tanımlayabildi. Bu çalışma, AlphaFold'un tıklanarak erişilebilen tahminlerinin, ilaç keşfi için aylar hatta yıllar sürebilen deneysel çalışmalardan elde edilen yapısal veriler kadar faydalı olabileceğinin ilk örneğidir.
Bu gelişmeler, Londra'da DeepMind tarafından geliştirilen ve biyoloji alanında devrim yaratan AlphaFold'un öneminin altını çiziyor. AlphaFold'un açık veri tabanı, bilinen hemen her protein için yapısal tahminler sağlıyor. Hastalıklarda rol oynayan proteinlerin yapıları, ilaç endüstrisinin gelecek vaat eden ilaçları bulması ve geliştirmesi için temel teşkil ediyor. Ancak bazı bilim insanları AlphaFold'un tahminlerinin yeni ilaç arayışında geleneksel deneysel yaklaşımların yerini alıp alamayacağını sorgulamaya başladı.
Bilim insanları AlphaFold'u kullanarak protein yapısını tahmin edebildi ve yeni antidepresan türleri yaratmaya yardımcı olabilecek yüz binlerce potansiyel yeni psychedelic molekülü tanımlayabildi. Bu çalışma, AlphaFold'un tıklanarak erişilebilen tahminlerinin, ilaç keşfi için aylar hatta yıllar sürebilen deneysel çalışmalardan elde edilen yapısal veriler kadar faydalı olabileceğinin ilk örneğidir.
Bu gelişmeler, Londra'da DeepMind tarafından geliştirilen ve biyoloji alanında devrim yaratan AlphaFold'un öneminin altını çiziyor. AlphaFold'un açık veri tabanı, bilinen hemen her protein için yapısal tahminler sağlıyor. Hastalıklarda rol oynayan proteinlerin yapıları, ilaç endüstrisinin gelecek vaat eden ilaçları bulması ve geliştirmesi için temel teşkil ediyor. Ancak bazı bilim insanları AlphaFold'un tahminlerinin yeni ilaç arayışında geleneksel deneysel yaklaşımların yerini alıp alamayacağını sorgulamaya başladı.
AlphaFold Şüpheciliği
"AlphaFold gerçek bir devrim.İyi bir yapıya sahip olduğumuzda, bunu ilaç geliştirmek için kullanabiliriz " diyor İsveç'teki Uppsala Üniversitesi'nde hesaplamalı kimyager olan Jens Karlsson.
San Francisco'daki California Üniversitesi'nde farmasötik kimyager olan Brian Scheuchet, AlphaFold'u yeni ilaçlar bulmak için kullanma girişimlerinin genellikle önemli ölçüde şüpheciliğe maruz kaldığını belirtti. "Çok fazla abartı var. Ne zaman birileri bu ya da başka bir aracın ilaç keşif sürecini dönüştürebileceğini iddia etse, haklı bir şüphecilik var " diye ekliyor.
Shoichet, AlphaFold'un tahminlerinin, protein-ligand docking adı verilen bir teknik kullanarak potansiyel ilaçları tanımlamak için X-ışını kristalografisi gibi deneysel olarak elde edilen protein yapılarından daha az yararlı olduğunu gösteren bir düzineden fazla çalışma buldu.
"AlphaFold gerçek bir devrim.İyi bir yapıya sahip olduğumuzda, bunu ilaç geliştirmek için kullanabiliriz " diyor İsveç'teki Uppsala Üniversitesi'nde hesaplamalı kimyager olan Jens Karlsson.
San Francisco'daki California Üniversitesi'nde farmasötik kimyager olan Brian Scheuchet, AlphaFold'u yeni ilaçlar bulmak için kullanma girişimlerinin genellikle önemli ölçüde şüpheciliğe maruz kaldığını belirtti. "Çok fazla abartı var. Ne zaman birileri bu ya da başka bir aracın ilaç keşif sürecini dönüştürebileceğini iddia etse, haklı bir şüphecilik var " diye ekliyor.
Shoichet, AlphaFold'un tahminlerinin, protein-ligand docking adı verilen bir teknik kullanarak potansiyel ilaçları tanımlamak için X-ışını kristalografisi gibi deneysel olarak elde edilen protein yapılarından daha az yararlı olduğunu gösteren bir düzineden fazla çalışma buldu.
İlaç geliştirmenin ilk aşamalarında yaygın olan bu yöntem, proteinin aktivitesini değiştirmeye yardımcı olan bileşikleri belirlemek için milyarlarca kimyasalın bir hedef proteinin kilit bölgeleriyle olası etkileşimlerinin modellenmesini içerir. Önceki çalışmalar genel olarak, tahmin edilen AlphaFold yapılarını kullanan modellerin, belirli bir proteine bağlanan bilinen ilaçları tanımada zayıf olduğunu göstermiştir.
Scheuchet ve Chapel Hill'deki North Carolina Üniversitesi'nde yapısal biyolog olan Brian Roth liderliğindeki bir araştırma ekibi, nöropsikiyatrik bozukluklarla bağlantılı iki proteinin yapılarını bilinen ilaçlarla karşılaştırmalı olarak analiz ederek benzer sonuçlara ulaştı. Bilim insanları, deneysel olarak elde edilen yapılardaki küçük farklılıkların, tahmin edilen yapıların proteinlere bağlanan belirli bileşikleri gözden kaçırmasının, ancak eşit derecede umut verici olanları tanımlamasının nedeni olup olamayacağını merak ettiler.
Bu amaçla ekip, yüz milyonlarca potansiyel ilacı sanal olarak taramak için iki proteinin deneysel yapılarını kullandı. İncelenen proteinlerden biri, nörotransmitter serotonine duyarlı bir reseptör, daha önce kriyo-elektron mikroskobu kullanılarak tanımlanmıştı. σ-2 reseptörü olarak bilinen ikinci proteinin yapısı X-ışını kristalografisi kullanılarak haritalandı.
Madde farklılıkları
Araştırmacılar, AlphaFold veri tabanından elde edilen protein modellerine dayalı benzer bir tarama gerçekleştirmiştir. Sonuç olarak, hem tahmin edilen hem de deneysel yapılardan belirlenen en umut verici yüzlerce bileşiği sentezlediler ve aktivitelerini in vitro olarak test ettiler.
Tahminlere ve deneysel verilere dayalı tarama, çeşitli yeni ilaç adaylarını ortaya çıkardı. "Benzer özelliklere sahip hiçbir molekül bulunamadı. Tamamen farklıydılar " - diye belirtiyor Shoichet.
Madde farklılıkları
Araştırmacılar, AlphaFold veri tabanından elde edilen protein modellerine dayalı benzer bir tarama gerçekleştirmiştir. Sonuç olarak, hem tahmin edilen hem de deneysel yapılardan belirlenen en umut verici yüzlerce bileşiği sentezlediler ve aktivitelerini in vitro olarak test ettiler.
Tahminlere ve deneysel verilere dayalı tarama, çeşitli yeni ilaç adaylarını ortaya çıkardı. "Benzer özelliklere sahip hiçbir molekül bulunamadı. Tamamen farklıydılar " - diye belirtiyor Shoichet.
Ekip, bir proteinin aktivitesini önemli ölçüde değiştiren bileşiklerin oranı olan "isabet oranlarının" her iki grup için de neredeyse aynı olduğunu öğrendi. Bununla birlikte, AlphaFold tabanlı yapılar serotonin reseptörlerini en etkili şekilde aktive edebilen ilaçları belirledi.
Psychedelic ilaç LSD kısmen bu yolla etki eder ve birçok bilim insanı potansiyel antidepresanlar olarak benzer özelliklere sahip halüsinojenik olmayan bileşikler aramaktadır. Shoichet,"Bu sonuç gerçekten çığır açıcı " yorumunu yapıyor.
Araştırmacılara göre, Karlsson'un grubundan henüz yayınlanmamış bir makale, AlphaFold yapılarının , isabet oranlarının yaklaşık %60 olduğu popüler bir hedef sınıfı olan G-protein-bağlı reseptörler için ilaç keşfine çok uygun olduğunu doğruladı .
Psychedelic ilaç LSD kısmen bu yolla etki eder ve birçok bilim insanı potansiyel antidepresanlar olarak benzer özelliklere sahip halüsinojenik olmayan bileşikler aramaktadır. Shoichet,"Bu sonuç gerçekten çığır açıcı " yorumunu yapıyor.
Araştırmacılara göre, Karlsson'un grubundan henüz yayınlanmamış bir makale, AlphaFold yapılarının , isabet oranlarının yaklaşık %60 olduğu popüler bir hedef sınıfı olan G-protein-bağlı reseptörler için ilaç keşfine çok uygun olduğunu doğruladı .
Tahmin
Karlsson, tahmin edilen protein yapılarına duyulan güvenin ilaç keşif sürecini önemli ölçüde dönüştürebileceğini vurguluyor. Deneysel koşullar altında yapıları belirlemek zordur ve birçok potansiyel hedef mevcut yöntemlerle erişilebilir olmayabilir. "Sadece bir düğmeye basıp ligand bulmak için uygun bir yapı elde edebilseydik harika olurdu " diyor.
British Columbia Üniversitesi'nde yapısal biyolog olan Sriram Subramaniam, Scheuchet ve Roth'un ekibi tarafından seçilen iki proteinin AlphaFold uygulaması için mükemmel adaylar olduğuna inanıyor. İlgili proteinlerin deneysel modelleri ve ilaç bileşikleriyle etkileşimlerinin ayrıntılı haritaları zaten mevcut. "AlphaFold oyunun kurallarını değiştiriyor. Araştırma yapma yaklaşımlarımızı değiştiriyor " diye ekliyor.
Ancak Schrödinger Ar-Ge Başkanı Karen Akinsanya, AlphaFold'un herkese uyan tek bir çözüm olmadığını vurguluyor. Tahmin edilen yapılar bazı amaçlar için faydalı olabilir, ancak hepsi için değil ve hangilerinin uygulanabilir olduğu açık olmaktan uzak. Araştırmaya göre, vakaların yaklaşık %10'unda AlphaFold'un yüksek doğrulukta kabul edilen tahminleri deneysel yapılardan önemli ölçüde farklılık gösteriyor.
Karlsson, tahmin edilen protein yapılarına duyulan güvenin ilaç keşif sürecini önemli ölçüde dönüştürebileceğini vurguluyor. Deneysel koşullar altında yapıları belirlemek zordur ve birçok potansiyel hedef mevcut yöntemlerle erişilebilir olmayabilir. "Sadece bir düğmeye basıp ligand bulmak için uygun bir yapı elde edebilseydik harika olurdu " diyor.
British Columbia Üniversitesi'nde yapısal biyolog olan Sriram Subramaniam, Scheuchet ve Roth'un ekibi tarafından seçilen iki proteinin AlphaFold uygulaması için mükemmel adaylar olduğuna inanıyor. İlgili proteinlerin deneysel modelleri ve ilaç bileşikleriyle etkileşimlerinin ayrıntılı haritaları zaten mevcut. "AlphaFold oyunun kurallarını değiştiriyor. Araştırma yapma yaklaşımlarımızı değiştiriyor " diye ekliyor.
Ancak Schrödinger Ar-Ge Başkanı Karen Akinsanya, AlphaFold'un herkese uyan tek bir çözüm olmadığını vurguluyor. Tahmin edilen yapılar bazı amaçlar için faydalı olabilir, ancak hepsi için değil ve hangilerinin uygulanabilir olduğu açık olmaktan uzak. Araştırmaya göre, vakaların yaklaşık %10'unda AlphaFold'un yüksek doğrulukta kabul edilen tahminleri deneysel yapılardan önemli ölçüde farklılık gösteriyor.
Akinsanya ayrıca, tahmin edilen yapılar potansiyel bileşiklerin belirlenmesinde faydalı olsa da, belirli adayların özelliklerini optimize etmek için genellikle daha ayrıntılı deneysel bilgilere ihtiyaç duyulduğunu belirtmektedir.
Sonuç
Shoichet, AlphaFold'un sonuçlarının her zaman olumlu olmadığını kabul ediyor. "Düşük kaliteleri nedeniyle araştırma zahmetine bile girmediğimiz epeyce model var " diyor. Aynı zamanda, vakaların yaklaşık üçte birinde AlphaFold'un tahminlerinin bir projeyi önemli ölçüde hızlandırabileceğini belirtti. "Bu da birkaç yıl kazandırıyor ki bu da önemli bir avantaj " diye ekliyor.
DeepMind'ın ilaç geliştirme yan kuruluşu olan Isomorphic Labs' ın hedeflerinden biri de AlphaFold 'u yeni ilaçlar bulmak için kullanmak. Şirket 7 Ocak'ta, AlphaFold gibi makine öğrenimi teknolojilerini kullanarak ilaç şirketleri Novartis ve Eli Lilly için ilaç bulmak üzere en az 82,5 milyon dolar değerinde anlaşmalar yaptığını duyurdu.
Sonuç
Shoichet, AlphaFold'un sonuçlarının her zaman olumlu olmadığını kabul ediyor. "Düşük kaliteleri nedeniyle araştırma zahmetine bile girmediğimiz epeyce model var " diyor. Aynı zamanda, vakaların yaklaşık üçte birinde AlphaFold'un tahminlerinin bir projeyi önemli ölçüde hızlandırabileceğini belirtti. "Bu da birkaç yıl kazandırıyor ki bu da önemli bir avantaj " diye ekliyor.
DeepMind'ın ilaç geliştirme yan kuruluşu olan Isomorphic Labs' ın hedeflerinden biri de AlphaFold 'u yeni ilaçlar bulmak için kullanmak. Şirket 7 Ocak'ta, AlphaFold gibi makine öğrenimi teknolojilerini kullanarak ilaç şirketleri Novartis ve Eli Lilly için ilaç bulmak üzere en az 82,5 milyon dolar değerinde anlaşmalar yaptığını duyurdu.
Şirket, AlphaFold'un ilaçlarla ve diğer etkileşimli moleküllerle birlikte protein yapılarını tahmin edebilecek güncellenmiş bir sürümünü kullanacağını söylüyor.
Ancak DeepMind, AlphaFold'un önceki sürümlerinde olduğu gibi bu güncellemenin araştırmacılara ne zaman sunulacağını henüz söylemedi. Geliştiriciler yakında RoseTTAFold All-Atom adlı rakip bir aracı tanıtmayı planlıyor. Araştırmacılar, bu tür araçların deneysel yöntemlerin yerini tamamen alamayacağını, ancak yeni ilaç bileşikleri bulma potansiyellerinin ciddiye alınması gerektiğini belirtiyor.
"Birçok kişi AlphaFold'un her şeyi kendi başına yapabileceğini umarken, birçok yapısal biyolog sonuçlarına neden hala ihtiyaç duyulduğunun nedenlerini bulmaya çalışıyor. Doğru dengeyi bulmak zor " - diye bitiriyor Karlsson.
Ancak DeepMind, AlphaFold'un önceki sürümlerinde olduğu gibi bu güncellemenin araştırmacılara ne zaman sunulacağını henüz söylemedi. Geliştiriciler yakında RoseTTAFold All-Atom adlı rakip bir aracı tanıtmayı planlıyor. Araştırmacılar, bu tür araçların deneysel yöntemlerin yerini tamamen alamayacağını, ancak yeni ilaç bileşikleri bulma potansiyellerinin ciddiye alınması gerektiğini belirtiyor.
"Birçok kişi AlphaFold'un her şeyi kendi başına yapabileceğini umarken, birçok yapısal biyolog sonuçlarına neden hala ihtiyaç duyulduğunun nedenlerini bulmaya çalışıyor. Doğru dengeyi bulmak zor " - diye bitiriyor Karlsson.