Prozac (Fluoxetin) syntes

[G.Patton]

Introduktion

Fluoxetin är ett storsäljande läkemedel som används för behandling av egentlig depression (MDD) och andra tillstånd. Fluoxetin (även känt som Prozac, Adofen och Sarafem; N-metyl-3-fenyl-3-[4-(trifluorometyl)fenoxi]propan-1-amin) tillhör klassen selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) i klassen antidepressiva medel. På grund av framgången och vikten av dessa läkemedel har flera grupper varit intresserade av att förbereda dem. Det är intressant att notera att fluoxetin, trots att det är en kiral förening, marknadsförs som den racemiska HCl-saltet. Studier har dock visat att de farmakologiska och farmakokinetiska egenskaperna skiljer sig åt beroende på vilken enantiomer av fluoxetin som används. Dessa bevis tyder på att (S)-enantiomeren av fluoxetin är mer aktiv i hämningen av serotonin än (R)-enantiomeren. Dessutom är en av de viktigaste metaboliterna av Fluoxetin, norfluoxetin (demetylerat Fluoxetin), betydligt mer aktiv som en hämmare. Här i rapporterar vi en effektiv, katalytisk, asymmetrisk syntes av fluoxetin med viktiga steg som involverar: (1) en in situ-iminbildning, (2) ett kopparkatalyserat asymmetriskt β-boryleringsprotokoll som kräver en specifik skrymmande amin för att blockera iminfunktionaliteten och förhindra 1,2-addition kontra 1,4-addition av Cu-Bpin-systemet, (3) en sekventiell transiminationsreaktion, (4) en reduktion av CvN-bindning och (5) ett C-B-oxidationsprotokoll. Intressant nog, eftersom asymmetrin induceras i det andra steget genom att använda en billig kiral ligand (R/S)-dimetyl-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], är en annan viktig punkt förekomsten av den asymmetriska induktionen längs de följande syntetiska stegen mot målprodukten.

Här representeras en effektiv, katalytisk, asymmetrisk väg till (R)-Fluoxetin (45% totalutbyte) genom asymmetrisk kopparmedierad β-borylering av α, β-omättade iminer. Även om denna strategi innefattar ***** steg, utförs de första fem stegen enligt en one-pot-strategi, vilket förenklar den instrumentella delen kraftigt. Det är viktigt att den asymmetriska induktionen som tillhandahålls av CuCl, modifierad med en billig kiral ligand (R/S)-DM-BINAP L1/L2, är hög och är konstant under den följande omvandlingen till de riktade läkemedlen.

Utrustning och glasvaror.

• I 50 eller 100 mL päronformad kolv med rund botten.
• Schlenk-rör 100 mL.
• Kväveballong (5 l är tillräckligt).
• Uppvärmd magnetiskomrörare.
• Retortstativ och klämma för att fästa apparaten.
• Laboratorievåg (0,01 - 100 g är lämpligt).
• Flash-kromatografikit (tillval).
• Pasteurpipetter.
• Aspirator med vattenstråle.
• Buchnerkolv och tratt (eller litet Schott-filter).
• Konventionell tratt.
• Dropptratt 50 mL.
• Rotationsindunstare (tillval).
• Återflödeskondensor (liten).
• Separeringstratt, 500 ml.
• Bägare 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Spatel.

Reagenser.

• Cinnamaldehyd (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
• Benshydrylamin 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Molekylsikt 3 Å-MS 5,0 g.
• [för att få racemiskt fluoxetin] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [för att få ( R)-Fluoxetin] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) och B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanol (MeOH) 8,4 mL.
• Metylamin (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-lösning.
• Natriumborhydrid (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Natriumhydroxid (NaOH) 2,4 mL, w/v 20%.
• Väteperoxid (H2O2) 1,1 mL, w/v 35%.
• Dimetylacetamid (DMA) 2,8 mL.
• Natriumhydrid (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% i mineralolja.
• 4-klorobenzotrifluorid 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Natriumklorid.
• Magnesiumsulfat MgSO4.
• DCM och Et3N (valfritt).

Kokpunkt: 395,1±42,0 vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 158,4-158,9 °C;
Molekylvikt: 309,33 g/mol;
Densitet: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 54910-89-3.

Förfarande

Syntes av 3-(metylamino)-1-fenylpropan-1-ol (9a)
1. Benshydrylamin (0,86 mL, 5,00 mmol) och kanelaldehyd ( 1) (0,63 mL, 5,00 mmol) tillsattes till en omrörande lösning av THF (20 mL) och ugnstorkad 3 Å-MS (5,0 g) (molekylsikt) under 6 h, för att bilda den α, β-omättade iminen (2) in situ i 50 eller 100 ml päronformad rundkolv.

2. Efter 6 timmar överfördes en alikvot av lösningen innehållande den in situ-bildade iminen (2) (16,0 ml, 4,00 mmol) till ett Schlenk-rör (under argon eller kväve) innehållande [för att få racemiskt fluoxetin] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) eller [för att få ( R )-Fluoxetin] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) och B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Efter 5 minuter tillsattes MeOH (400 μL, 10,0 mmol) till lösningen och reaktionen omrördes över natten.

3. Metylamin (8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-lösning) tillsattes under argon (eller kväve) och den resulterande lösningen omrördes i 1,5 h.

4. NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) tillsattes, följt av droppvis tillsats av MeOH (8,0 mL). Blandningen omrördes i 3 timmar, följt av avlägsnande av lösningsmedel under reducerat tryck.

5. THF (20 mL) tillsattes till den resulterande återstoden, följt av NaOH (2,4 mL, w/v 20%) och H2O2 (1,1 mL, w/v 35%), och lösningen upphettades till återflöde i 1 timme.

Efter kylning delades den resulterande lösningen mellan EtOAc och saltlösning. Det vattenhaltiga skiktet extraherades ytterligare med EtOAc (3×). Den organiska fasen separerades och torkades över vattenfri MgSO4. Efter filtrering avlägsnades den organiska fasen under reducerat tryck för att ge en rå produkt.

Rening med kiselgelkromatografi (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) gav den rena produkten som en färglös olja, som bildade ett färglöst fast ämne när den stod [356 mg, 54 % vid användning av PPh3 och 402 mg, 61 % vid användning av (R)-DM-BINAP].

Syntes av fluoxetin, N-metyl-3-fenyl-3-[4-(trifluormetyl)fenoxi]propan-1-amin (1)
6. 3-(Metylamino)-1-fenylpropan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) löstes i torr dimetylacetamid (2,8 mL) och överfördes till ett ugnstorkat Schlenk-rör och spolades med argon (eller kväve). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % i mineralolja) överfördes direkt till lösningen och upphettades (70 °C) under argon eller kväve i 30-40 minuter, eller tills vätgasutvecklingen hade upphört. 4-Klorbensotrifluorid (354 μL, 2,4 mmol) tillsattes under argon eller kväve, och den resulterande lösningen upphettades (100 °C) i 3 timmar.

Efter kylning delades lösningen mellan toluen och H2O och tvättades (3× H2O). Den organiska fasen separerades och torkades över vattenfri MgSO4. Efter filtrering avlägsnades den organiska fasen under reducerat tryck för att ge en rå produkt. Rening med kiselgelkromatografi (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) gav den rena produkten som en gul olja (7), (458 mg, 74 %).