Klinisk användning av cannabis

[Brain]

Cannabis innehåller cirka 500 molekyler i 18 kemiska klasser, inklusive cirka 100 växtbaserade cannabisföreningar (fytocannabinoider), terpener och flavonoider. De mest karakteristiska fytocannabinoiderna är Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) och cannabidiol (CBD).

Den viktigaste cannabinoiden är delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), som är allmänt känd för sina psykoaktiva effekter. Cannabisplantor med hög halt av Δ9-THC kallas marijuana, medan cannabisplantor med hög halt av cannabidiol (CBD) och liten eller ingen halt av Δ9-THC kallas hampa. CBD har mindre potenta psykotropa effekter.

Andra cannabinoider är ∆9-tetrahydrocannabinol och andra mindre undersökta cannabinoider, bland annat cannabinol (CBD) och ∆8-tetrahydrocannabivarin.

Det endocannabinoida systemet
Det endocannabinoida systemet är ett utbrett lipidsignalsystem med ett brett spektrum av reglerande funktioner i kroppen.

Systemet består av cannabinoidreceptorerna 1 (CB1) och 2 (CB2) samt de endogena signalliganderna N-arakidonyletanolamid (AEA ) och sn-2-arakidonoylglycerol (2-AG).

CB1-receptorn

• Den vanligaste G-proteinkopplade receptorn i hjärnan finns huvudsakligen i axoner och presynaptiska nervändar.
• Receptorn är särskilt riklig i neocortex, hippocampus, basala ganglier, cerebellum och hjärnstammen.
• Finns också på vissa platser utanför CNS

CB2-receptor

• De finns huvudsakligen i periferin, där de påverkar cytokiner och cellmigration.
• I CNS är CB2-receptoruttryck förknippat med inflammation och lokaliseras huvudsakligen i mikroglia.

Aktivering av CB1-receptorer i den presynaptiska nervterminalen resulterar i:

• Aktivering av kaliumkanaler och stängning av spänningsberoende kalciumkanaler.
• Hyperpolarisering av den presynaptiska terminalen (känd som depolariseringsinducerad suppression av inhibering (DSI))
• Hyperpolarisering hämmar direkt frisättningen av hämmande och excitatoriska neurotransmittorer som glutamat, acetylkolin och dopamin.
• Indirekt hämning av andra neurotransmittorer, inklusive serotonin, N-metyl-D-aspartat (NMDA), opiat och γ-aminosmörsyra (GABA).
• Hämning av överaktivering av ovanstående neurotransmittorer ger således nervskydd mot excitotoxicitet.

För närvarande har man sett att endocannabinoider direkt och indirekt reglerar flera viktiga fysiologiska processer:
Aptit och matsmältning.

• Energimetabolism
• Termogenes
• Immunförsvar och inflammation
• Kardiovaskulär funktion.
• Neural utveckling
• Synaptisk plasticitet, inlärning och minne
• Smärta och nociception
• Rörelse och psykomotoriskt be*****de
• Sömn/väckningscykler
• Reglering av stress och känslor

Klinisk farmakologi för cannabinoider
En stor del av informationen om cannabinoiders kliniska farmakologi har tagits fram med hjälp av den exogena cannabinoiden Δ9-THC och dess effekter vid rekreationellt cannabisbruk.

Farmakodynamik
De cannabinoider som studerats omfattar främst Δ9-THC, men det har även gjorts en del forskning på CBD, cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG) och tetrahydrocannabivarin (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC liknar anandamid i sin CB1-affinitet och är en partiell agonist vid CB1-receptorer, om än med mindre effekt än anandamid
• Ännu lägre effekt på CB2-receptorer än på CB1-receptorer
• Som partiell agonist kommer THC, beroende på dessa receptorers uttrycksnivå och kopplingseffektivitet, antingen att aktivera dem eller blockera deras aktivering av andra cannabinoider.
• Det är ansvarigt för de psykoaktiva effekterna av marijuana. Psykoaktiva egenskaper förmedlas genom CB1-receptorn.
• Det har också starka antioxidantegenskaper som är mer potenta än α-tokoferol och askorbat.
• Det har också neuroprotektiva egenskaper.

CBD.

• Det har ingen påvisbar psykoaktivitet och har låg affinitet till CB1- eller CB2-receptorer.
• Även om det har en låg affinitet för dessa receptorer tyder nya bevis på dess roll som CB2-antagonist via invers agonism vid CB2-receptorn. CB2-antagonismen bidrar till den antiinflammatoriska aktiviteten genom hämning av immuncellsmigration.
• Det föreslås ha antiinflammatorisk, smärtstillande, illamående, antiemetisk, antipsykotisk och ångestdämpande aktivitet.

11-hydroxy-▵9-THC: den primära aktiva metaboliten av THC och delvis ansvarig för de psykoaktiva effekterna av THC.

CBN: den produceras från den oxidativa reaktionen av Δ9 -THC och visar vissa immunosuppressiva egenskaper.

CBG: den har partiell CB1- och CB2-receptoragonistaktivitet och är förknippad med smärtstillande och antiinflammatoriska egenskaper.

THCV: fungerar som en CB1-receptorantagonist och CB2-receptorpartiell agonist och kan ha vissa antikonvulsiva egenskaper.

Cannabichromene - inga psykoaktiva egenskaper

Även om THC och CBD verkar genom CB1- och CB2-receptorer är det troligt att flera ytterligare farmakologiska åtgärder vidtas.

Farmakokinetik
Farmakokinetisk information om cannabinoider avser dock nästan ute*****ande dess huvudbeståndsdel, Δ9-THC. Den har partiell agonistaktivitet vid både CB1- och CB2-receptorer och har aktivitet vid icke-CB-receptorer och andra mål i hela kroppen.

• Rökning - Snabbare verkan (inom några minuter), högre blodnivåer av cannabinoider och kort varaktighet av farmakodynamiska effekter.
• Förångning - Plasmakoncentrationer som är jämförbara med dem som uppnås genom att röka cannabis, men absorptionen är något snabbare.
• Oral administrering - Långsammare verkningsstart, lägre toppnivåer av cannabinoider i blodet och mycket längre varaktighet av de farmakodynamiska effekterna.
• Δ9-THC är mycket lipofilt och fördelas i fettvävnad, lever, lunga och mjälte.
• Mängden Δ9-THC som levereras från cannabisprodukter ärdock inte enhetlig, och detta är en betydande variabel vid bedömningen av läkemedlets farmakokinetik.
• Halveringstiden för Δ9-THC är 1,3 dagar för en sällananvändare och 5-13 dagar för frekventa användare.
• Fördelningen av Δ9-THC i kroppen är också tidsberoende, men börjar omedelbart efter absorptionen.
• Denstörsta delen avcannabinoidmetabolismen sker i levern, och olikametaboliter produceras; detta beror dock på preparatets kvalitet och administreringsväg. Δ9-THC metaboliseras t.ex. i levern genom mikrosomal hydroxylering och oxidation som katalyseras av enzymer i cytokrom P450-komplexet (CYP).

Medicinska cannabisprodukter
Cirka 150 icke-godkända medicinska cannabisprodukter finns på marknaden och måste följa den australiensiska standarden för medicinsk cannabis.

• CBD-dominerande produkter (≥98% ren CBD) är Schedule 4 [receptbelagda läkemedel när de ordineras till patienter med tillstånd som kräver medicinsk tillsyn].
• THC-produkter är däremot kontrollerade läkemedel enligt Schedule 8 [vilket innebär att recept kräver godkännande av hälsodepartementet i delstaten eller territoriet eftersom THC klassificeras som en beroendedrog].

Många produkter innehåller olika proportioner av CBD och THC, t.ex. 10:1, 20:1 eller 50:1.

Vissa produkter innehåller enbart CBD eller THC som en högrenad aktiv farmaceutisk ingrediens (API) - innehållande formuleringar, ofta kallade isolat . Dessa formuleringar innehåller inte andra cannabinoider, terpener eller flavonoider.

Andra produkter innehåller CBD och/eller THC med ett helt spektrum av beståndsdelar från cannabisväxter, inklusive andra fytocannabinoider (t.ex. cannabichromene, cannabigerol, ∆9-tetrahydrocannabinolsyra eller cannabidiolsyra) samt terpener och flavonoider, som alla kan ha te*****utiska effekter. För att fastställa exakt vad den medicinska cannabisprodukten innehåller kan en begäran göras till tillverkaren om ett analyscertifikat. Te*****utiska dagliga doser av CBD ligger vanligtvis mellan 50 mg och 1500 mg, vilket är högre än för THC, som ligger mellan 5 mg och 20 mg.

De enda cannabisbaserade läkemedel som registrerats av Australian TGA är Nabiximols (Sativex )och CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Detta särskilt formulerade extrakt kommer som en oro-mukosal spray med en genomsnittlig maximal plasmakoncentration inom 2 - 4 timmar.
• 80 mg extrakt (nabiximols) i pepparmyntsolja från Cannabis sativa L., folium cum flore (Cannabisblad och -blomma), motsvarande 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) och 25 mg cannabidiol (CBD) och mindre mängder av andra cannabinoider (56 mg cannabinoider totalt).
• Det är indicerat för behandling av spasticitet i samband med multipel skleros.

Epidyolex.

• Oralt via spruta.
• Indicerat för behandling av svårbehandlad epilepsi hos barn.
• Epidyolex innehåller 100 mg CBD/ml sesamolja och saknar THC.
• Epidyolex listades nyligen på Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS), och den australiska regeringen subventionerar kostnaden för det.

Andra cannabisläkemedel som har registrerats av tillsynsmyndigheter utanför Australien, men som inte är registrerade i Australien, är t.ex:

Dronabinol (Marinol).

• En isomer av THC som kommer som en oljebaserad beredning som sedan kan levereras som en kapsel eller vätska. Namnet "dronabinol" används för ren, syntetiskt framställd delta-9-tetrahydrocannabinol snarare än den extraherade delta-9-tetrahydrocannabinol som finns i Sativex.
• Registrerat av FDA för behandling av anorexi hos patienter med AIDS och för att hantera illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi där standardbehandlingar mot illamående inte har fungerat.

Nabilone.

• Syntetisk cannabinoidanalog för oral administrering som når maximal plasmakoncentration inom 1 till 4 timmar.
• Syntetiskt tillverkad och registrerad i USA av FDA för behandling av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi.

Cannabisanvändning vid psykisk sjukdom

Ångestsyndrom

Interaktion med CB1-receptorn har en modulerande effekt på:

• GABAergisk och glutamatergisk transmission
• HPA-axeln (hypotalamus-hypofys-binjure)
• Aktivering av immunsystemet
• Neuroplasticitet.
• Ångestdämpande (och antidepressiva effekter) kan också förmedlas via CBD:s serotonerga effekter via 5-HT1A-receptoraktivering och THC:s CB1-receptoragonism.
• Modulering av limbiska och paralimbiska hjärnområden postuleras också.
• CBD kan delvis hämma de psykoaktiva effekterna av THC, vilket resulterar i ångestdämpning.
• Studier visar inget orsakssamband mellan ångest och cannabisanvändning
• En liten studie visade fördelar vid social ångestsyndrom.
• Vid social ångest minskade förbehandling med CBD signifikant ångest, kognitiv försämring och obehag i den sociala ångestgruppens talprestanda och minskade signifikant hyperalertness i deras förväntade tal jämfört med placebogruppen.

PTSD

Det finns höga koncentrationer av endocannabinoida receptorer i prefrontala cortex, amygdala, PAG och hippocampus, vilket innebär att de har en roll vid inlärning och utsläckning av rädsla.

En liten retrospektiv studie av 80 patienter som analyserade PTSD-symtom visade en minskning på mer än 75% av symtomvärdena enligt Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS) när patienter med PTSD använde cannabis jämfört med när de inte gjorde det. Ytterligare studier pågår.

Nabilone var effektivt när det gällde att minska mardrömmar vid PTSD, men återfall inträffade efter utsättning.

• Dos vid PTSD: 5 mg 1 timme före sänggåendet och titreras upp till 4,0 mg.
• Tolerabiliteten har varit blandad.
• Långsiktig säkerhet har inte fastställts.
• Försiktighet hos patienter med psykos eller BPAD.

Depression

• Potentiella antidepressiva effekter medieras genom modulering av det endocannabinoida systemet och 5-HT1A-receptorn.
• Resultaten av användningen av cannabinoider vid depression är blandade.
• En studie med cancerpatienter som använde nabiximols visade en signifikant minskning av humöret för dem som använde den högsta dosen (11-16 sprayer per dag) jämfört med placebo .
• På grund av ett orsakssamband mellan cannabis och depression bör högre doser THC undvikas hos personer med egentlig depression eller nedstämdhet.
• Trots den potentiella skadan visade en tvärsnittsundersökning av användare av medicinsk cannabis (1429 användare) att ca 50% använde det för depression och 58% för ångest med upplevd effekt och som ersättning för läkemedelsrecept.

Sömnlöshet

• Endast en RCT har utförts vid kronisk sömnlöshet. Studien visade att två veckors nattlig sublingual administrering av ett cannabinoidextrakt (ZTL-101) tolererades väl och förbättrade sömnlöshetssymtom och sömnkvalitet hos personer med kroniska sömnlöshetssymtom.
• Cannabinoider visar sekundära gynnsamma effekter på sömnen hos patienter med smärta, ångest och PTSD, men bevisen är svaga.

Psykos och schizofreni

• THC, den psykoaktiva komponenten och CB1-receptoragonisten, är starkt förknippad med psykos, och data tyder på ett orsakssamband.
• Data från 11 platser i Europa och Brasilien med patienter med första episoden av psykos visade att daglig cannabisanvändning var förknippad med ökade odds för en psykotisk störning jämfört med aldrig-användare, med nästan fem gånger ökade odds för daglig användning av högpotenta THC-typer av cannabis.
• Exponering för THC ökar extracellulärt dopamin och glutamat och minskar GABA-koncentrationerna i prefrontala cortex med striatala glutamatökningar kopplade till akut cannabisinducerad psykos.
• Cannabidiol (CBD), å andra sidan, aktiverar inte CB1-receptorn i någon större utsträckning, vilket bidrar till dess minimala negativa psykomimetiska effekter.
• CBD förstärker indirekt den endogena anandamidsignaleringen genom att hämma den intracellulära nedbrytningen av anandamid som katalyseras av enzymet fettsyraamidhydrolas (FAAH), vilket bidrar till de antipsykotiska effekterna.
• Alternativa mekanismer till FAAH-hämning som bidrar till antipsykotiska effekter inkluderar interaktioner med serotonin 5-HT1A-receptorer , GPR55-receptorer och transient receptor potential vanilloid-1-receptorer.
• CBD har visat sig vara fördelaktigt vid positiva psykotiska symtom och behandlingsresistent schizofreni mellan doser på 600-1500 mg/dag. I studier har CBD ordinerats som tilläggsbehandling och jämförts med antipsykotika. CBD tolererades väl i studierna. Dessutom var en ökning av anandamidnivåerna genom CBD förknippad med klinisk förbättring.
• En nyligen genomförd RCT med enstaka doser visade att 600 mg CBD tillfälligt normaliserade avvikande hjärnaktivitet i parahippocampus, striatal och mellanhjärnan, vilket är förknippat med ökad psykosrisk, vilket ger potential som ett skyddande medel hos unga patienter med klinisk hög risk (CHR) för psykos.
• I en pågående klinisk studie i Storbritannien utvärderas effekten av 600 mg CBD per dag för att minska symtomen på psykos hos unga människor med hög klinisk risk för psykos.

Bipolär sjukdom

• Cannabisanvändning kan öka risken för mani och bipolär sjukdom, även om bevisen inte är lika starka som för psykos.
• Fallrapporterna om användningen av CBD är blandade.
• Det finns en postulerad roll för CB2-receptoragonister i stämningsstabilisering.
• DHD
• En kvalitativ analys av diskussioner på onlineforum om cannabisanvändning och ADHD visade att en fjärdedel ansåg att cannabis var te*****utiskt vid ADHD.
• Vuxna med ADHD kan utgöra en undergrupp av individer som upplever en minskning av symtomen och inga kognitiva försämringar efter användning av cannabinoider, vilket visades i en RCT-pilotstudie med nabiximol (kombination av cannabinoider och terpener) som oromukosal spray på 30 vuxna med ADHD under 6 veckor.