Cannabis har varit känt för mänskligheten i mer än 4 000 år och används för medicinska ändamål och rekreation. Den första cannabinoiden - cannabidiol upptäcktes i *****et av XIX-talet, och i *****et av XX-talet upptäcktes cannabinoidreceptorer (CB1 och CB2) och begreppet endocannabinoidsystemet bildades. I dag är två syntetiska droger - dronabinol och nabinol - godkända för medicinskt bruk. Marijuana håller gradvis på att legaliseras i olika delar av världen. Forskare lär sig att endocannabinoider och deras receptorer är inblandade i nästan alla fysiologiska och patologiska processer. Det var denna allestädesnärvaro av endocannabinoida systemet, systemet som nästan satte stopp för användningen av dess antagonister hos patienter med fetma. Människokroppens endocannabinoida system (ECS) består förenklat av endocannabinoider, enzymer för deras syntes och nedbrytning samt CB1- och CB2-receptorer.
Endocannabinoider är derivat av fleromättade fettsyror som bildas i cellen "på begäran" från cellmembranets fosfolipider och verkar autokrint eller parakrint på endocannabinoidreceptorer. De mest undersökta cannabinoiderna är anandamid (N-etanolamid av arakidonsyra, AEA), glycerineter av arakidonsyra eller 2-arakidonoglycerol (2-AG). Anandamid bildas från N-acylfosfatidyletanolamin (NAPE) genom N-acetyltransferas och NAPE-PLD. Dessa enzymer finns i mag-tarmkanalen och centrala nervsystemet. 2-AG produceras under hydrolys av diacylglycerol av DAG-lipaser alfa och beta. Det finns andra sätt att producera anandamid och 2-AG.
De viktigaste receptorerna i det endocannabinoida systemet är CB1 och CB2, som inte bara binds av endocannabinoider utan också av fytocannabinoider (Δ9-tetrahydrocannabiol - huvudkomponenten i marijuana och cannabidiol) och syntetiska cannabinoider (nabilon). Cannabinoider verkar dock på andra receptorer:
1.CB1R: de är belägna i hjärnan, ansvarar för antinociceptiv verkan, kognitiv funktion och minnesstörningar. Dessa är huvudsakligen presynaptiska receptorer i följande strukturer i centrala nervsystemet: luktlök, hjärnbark, hypotalamus, hippocampus, striatum, lillhjärnan. De finns också i postsynaptiska membran, astrocyter. I mycket mindre mängder finns de i hjärtmuskeln, blodkärlen, mag-tarmkanalen, fortplantningsorganen, musklerna, skelettet och huden. CB1R är associerade med Gi och minskar, genom PKA-kaskaden, frisättningen av neurotransmittorer och minskar aktiviteten i MAPK-vägen. Vissa CB1R är associerade med Ca2+-kanaler och Kir-kanaler, eller stimulerar NOS.
2.CB2: de finns huvudsakligen i celler i immunsystemet och hematopoietiska celler, såväl som i perifera vävnadsceller: lever, endokrin del av bukspottkörteln, ben, nervceller och mikroglia. En av deras funktioner är att undertrycka frisättningen av cytokiner.
3. Capsaicinreceptor TRPV1: den bärs av primära afferenter och perivaskulära neuroner. Effekter: lokal vasodilatation, proinflammatorisk effekt, kardioprotektiv och blodtryckssänkande effekt. Reglerar frisättningen av substans P och gen-calcitoninpeptid (CGRP).
4. PPAR, G-proteinkopplad receptor 55 (GPR55), nikotinreceptorer, 5-HT3 och A2A adenosinreceptorer.
Endocannabinoider verkar allosteriskt på 5-HT2-receptorer, 5-HT3-receptorer, α1-adrenerga receptorer, M1- och M4-muskarinreceptorer samt AMPA GLUA1- och GLUA3-glutamatreceptorer. Bindning till receptorerna ovan förmedlar effekterna av endocannabinoider: smärtstillande; antispasmodisk; immunosuppressiv; antiinflammatorisk; antiallergisk; lugnande; normotimisk; orexigen; antiemetisk; minskning av intraokulärt tryck; bronkodilatation; neuroskyddande; antitumör; antioxidant; takykardi och muntorrhet. Nedbrytningen av anandamid och 2-AG sker genom återupptag av endocannabinoider av cellen och deras hydrolys av enzymer: anandamid - hydrolas av fettsyraamider, 2-AG-monoacylglycerol-lipas. 2-AG kan också oxideras av cyklooxygenas-2 för att bilda biologiskt aktiva glycerolestrar av prostaglandiner.
Hyperaktivering av det endocannabinoida systemet kan vara en länk mellan fetma och relaterade sjukdomar. Hyperaktivering av ECS finns både i hypotalamus och i perifera vävnader, inklusive lever och fettvävnad. I det centrala nervsystemet fungerar endocannabinoider som retrograda neuromodulatorer, vilket innebär att de hämmar frisättningen av excitatoriska och inhibitoriska neurotransmittorer genom presynaptiska CB1-receptorer. De modulerar således neuronal aktivitet, inklusive i de delar av hjärnan som ansvarar för att reglera energibalansen: hypotalamus, hjärnstammen, det kortiko-limbiska systemet - nucleus accumbens (NAc) och det ventrala tegmentala området (VTA).
Det har visats att den orexigena eller anorexigena effekten av endocannabinoider beror på egenskaperna hos den neuron där de presynaptiska CB1-receptorerna är belägna. Den orexigena effekten av CB1-receptoragonister på kroppen som helhet indikerar emellertid en övervägande hämning av glutamatergiska synapser. Endocannabinoider informerar om omedelbara förändringar i energibalansen, eftersom de syntetiseras "på begäran". Deras koncentration i hjärnans strukturer ökar under fasta och minskar när behovet av mat är tillfredsställt. Direkt injektion av AEA och 2-AG i hypothalamus eller NAc hos råttor ökar konsumtionen av mat och sackaroslösning genom den CB1R-beroende mekanismen. Cannabinoidsystemet reglerar också aptiten längs lektinvägen i hypotalamus. Leptin minskar matintaget genom att öka frisättningen av aptitreducerande neuropeptider och undertrycka frisättningen av faktorer som stimulerar hunger. En minskning av leptinnivåerna sammanfaller med en ökning av endocannabinoidnivåerna i hypotalamus. Leptin undertrycker syntesen av endocannabinoider, minskar intracellulärt kalcium och undertrycker den CB 1-beroende aktiveringen av neuroner som uttrycker melaninkoncentrerande hormon i den laterala hypotalamus. Effekten av leptin manifesteras emellertid endast när ECS aktiveras, annars (när CB1-receptorgenen slås ut) minskar leptin inte aptiten hos möss.
Det finns en antagonism mellan leptin och glukokortikoider när det gäller regleringen av endocannabinoidsyntesen i den paraventrikulära kärnan (PVN). Glukokortikoider utlöser endokannabinoidmedierad snabb hämning av synaptisk excitation i PVN genom membranreceptorn, vilket gör att utsöndringen av hypotalamushormoner snabbt kan minska. Leptin blockerar syntesen av endocannabinoider, som utlöses av glukokortikoider. ECS och ghrelin reglerar energibalansen tillsammans. Ghrelins verkan kräver att AMPK uppträder i PVN, vilket orsakas av aktivering av CB1-receptorer. AEA stimulerar ghrelinsyntesen och utsöndringen i råttans mage. Hos normalviktiga personer är lustfyllt ätande förknippat med ökade nivåer av ghrelin och 2-AG.
Cannabinoider förstärker känslan av njutning av att äta genom att öka frisättningen av dopamin i NAc. Det är troligt att aktiveringen av dopaminerga neuroner i VTA medieras av endocannabinoidernas verkan på CB1-receptorer vid glutamatergiska terminaler, som hämmar GABAergiska neuroner som uttrycks från NAc till VTA och därigenom hämmar dopaminerga neuroner i VTA. Smaksensationerna bearbetas i parabrachialkärnan (PBN) och nucleus tractus solitarii (NTS), där de integreras med signaler från mag-tarmkanalen. Den bearbetade informationen avgör mängden mat som konsumeras och intervallen mellan måltiderna. Genom att stimulera CB1-receptorer i PBN ökar endocannabinoiderna konsumtionen av välsmakande mat.
En ökad matkonsumtion uppnås genom ökad koncentration av endocannabinoider, aktivering av CB1-receptorer vid axonterminalerna i luktbarken och hämning av granulära celler i luktbulben, vilket ökar känsligheten för behagliga lukter. Endocannabinoida receptorer kolokaliserar med söta receptorer på tungpapillerna och ökar njutningen av söt mat. Det finns inga bevis för att endocannabinoidernas effekt på smak och lukt spelar en roll i patogenesen för fetma. Uppreglering av CB1-receptorer observeras också i fetmapatogenesen. Intressant nog är CB1-receptor knockout-möss resistenta mot fetma i matsmältningssystemet. De har ökad aktivitet i det sympatiska nervsystemet, ökad lipidoxidation och termogenes; ökade nivåer av endocannabinoider i plasma och saliv. Plasmanivåerna av endocannabinoider har visat sig vara förhöjda hos patienter med fetma och typ 2-diabetes och korrelerar med graden av insulinresistens, kroppsmasseindex, midjeomfång och visceral fettmassa. Det föreslås att dessa värden ska användas som markörer för fördelningen av fettvitor och insulinresistens för att förutsäga behandlingssvar. Den kliniska tillämpningen är dock fortfarande långt borta: metoderna för att isolera och mäta koncentrationen av endocannabinoider har inte standardiserats; referensnivåer och korrelationen mellan ålder, kön och aktuella sjukdomar och deras värden har inte fastställts.
Hyperaktivering av cannabinoidsystemet återspeglas i förändringar av energimetabolismen i olika organ:
1. Aktivering av CB1-receptorer i isolerade adipocyter från mus leder till stimulering av fettsyrasyntas och lipoproteinlipas och hämning av AMPK. Uttrycket av adipocytdifferentieringsgener (PPAR) ökar, mitokondriell biogenes störs;
2. Aktivering av CB1-receptorer i hepatocyter leder till en minskning av AMPK-fosforylering och dess aktivitet. Uttrycket av acetyl-CoA-karboxylas-1 (ACC1) och fettsyrasyntas (FAS) ökar, de novo-fettsyrasyntesen ökar och leversteatos utvecklas. Uppreglering av hämmande fosforylering av insulinreceptorsubstratet (IRS) och hämmande defosforylering av insulinaktiverat proteinkinas B (PKB) sker, följt av utlösande endoplasmatisk retikulumstress. Det har visat sig att CB2-receptorn är involverad i patogenesen av leversteatos;
3. Aktivering av CB1-receptorer i skelettmuskler undertrycker glukos- och fettsyraoxidation och mitokondriell biogenes, minskar basal och insulinberoende glukostransport, minskar vävnadskänsligheten för insulin genom PI3-kinas / PKB och Raf-MEK1/2-ERK1/2-vägar, vilket kan leda till insulinresistens;
4. Aktivering av CB1R på betaceller i bukspottkörteln rekryterar fokaladhesionskinaser (FAK). Dess verkan orsakar återuppbyggnad av cytoskelettet; exocytos av vesiklar med insulin inträffar, utlöser apoptos av betaceller och främjar infiltration av öar av makrofager och inflammation, vilket leder till typ 2-diabetes.
Behandling av metabolisk störning och fetma genom att minska tonen i cannabinoidsystemet.
För att minska ECS-aktiviteten hos överviktiga patienter föreslås antagonister av ECS och livsstilsförändringar:
1. Nonselektiva CB1-receptorblockerare;
2. Selektiva blockerare av perifera CB1-receptorer ("Compound 2p", "Compound 10q");
3. Allosteriska antagonister av CB1-receptorer (hemopressin, pregnenolon, ORG27569 och PSNCBAM-1)
4. Neutrala agonister (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2-receptoragonister (JWH-133, JWH-015);
6. Icke-selektiva agonister av CB1- och CB2-receptorer (URB447);
7. Modulatorer av andra receptorer (TRPV1, GPR55);
8. Hämmare av enzymer som är involverade i syntesen av endocannabinoider;
9. En diet med en hög nivå av omega-3- och omega-6-fettsyror.
Den första CB1R-blockeraren som godkändes i kliniska prövningar för behandling av fetma var rimonabant (SR141716A). I Europa har den sålts sedan 2006 under namnet Acomplia. Det kallas ofta för en CB1R-antagonist, men är i själva verket en invers agonist. Data från multinationella kliniska prövningar av rimonabant på patienter med fetma (Rimonabant in Obesity, RIO), nämligen RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America och RIO-Diabetes, visar att rimonabant är effektivt när det gäller viktminskning och minskning av kardiovaskulära riskfaktorer. Det senare beror på normaliseringen av adiponektin-, HDL-, triglycerid- och HbA1c-nivåerna hos diabetespatienter.
Långtidsbehandling med rimonabant återställde cellernas känslighet för insulin, normaliserade storleken på fettcellerna och deras fördelning i kroppen, förhindrade deponering av visceralt fett och minskade mängden subkutant fett, minskade kroppsvikten oavsett minskat födointag. Mekanismerna för de observerade effekterna är ännu inte tydliga. En av dem kan vara en ökning av adiponektin-genuttrycket i visceralt fett och koncentrationen av adiponektin i plasma under behandling med rimonabant. Det sker en ökning av aktiviteten hos adiponektin 1- och 2-receptorer i levern. Den hepatoprotektiva effekten av rimonabant manifesteras också som en ökning av fettoxidationen i levern och en minskning av inflammation, vilket minskar ackumuleringen av fett i levern.
Blockad av CB1-receptorer som uttrycks i betaceller i pankreasöarna stimulerade deras proliferation och ökade cellstorleken, minskade det inflammatoriska svaret och ledde till normalisering av glukosnivåerna och återställande av insulinkänsligheten. Farmakologisk blockad av CB1 är effektiv endast vid hyperaktivitet i ECS och hypersekretion av insulin. Blockad av CB1-receptorer i vita adipocyter in vitro stimulerar mitokondriell biogenes genom ökat uttryck av endotelial NOS, minskar fettsyrasyntes och triglyceridackumulering och inducerar transdifferentiering av vitt till brunt fett, vilket kännetecknas av ökat uttryck av uncoupling protein-1 (U*****-1), alfa-koaktivator PPAR-gamma (PGC-1) och AMPK-aktivitet.
Blockad av CB1-receptorer i bruna adipocyter intensifierar störningen i vävnadsandningen. In vivo har det dock visat sig att ECS reglerar lipogenes och lipolys i vit fettvävnad på nivån för det sympatiska nervsystemet, inte på vävnadsnivå. Den hypofagiska effekten av rimonabant, som uppnås inom en timme, är beroende av aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och försvinner när betablockerare administreras. Samtidigt försvinner också de neurologiska och psykiatriska biverkningarna - rädsla, ångest. Acomplia drogs tillbaka från de europeiska marknaderna 2008 eftersom det förknippades med självmordsbe*****de, depression, kramper och orsakade fem dödsfall i Storbritannien. Kliniska studier av andra CB1-receptorantagonister (taranabant, surinabant, ibipinabant) avbröts i fas 2-3 under 2008-2012.
Forskningens fokus har skiftat mot perifera CB1R-blockerare, allosteriska hämmare, neutrala agonister, hämmare av endocannabinoidsyntesen, stimulatorer av deras nedbrytning, modulatorer av andra receptorer och kostrestriktioner. Inget av de möjliga läkemedlen har ännu testats på människor, även om alla har visat viss effektivitet i djurmodeller för fetma. En fettrik kost ökar halten av anandamid i levern hos möss, medan en liknande kost med hög halt av omega-3-fettsyror (som finns i fiskolja) minskar halten av 2-AG i hjärnan hos smågrisar. Hos råttor som äter stora mängder linolsyra (den "västerländska dieten") ökar halten av 2-AG och anandamid i tunntarmen. I kliniska studier ledde dock samma kalorimängd låg- och högfettkost inte till någon förändring av plasmakoncentrationerna av endocannabinoider. En diet berikad med fleromättade fettsyror ledde inte till viktminskning hos överviktiga patienter, men förbättrade lipidprofilen hos patienter med hyperkolesterolemi.
Last edited by a moderator: