Introduktion till ämnet
Huvudsyftet med detta ämne är att presentera en forskning om utvecklingen av ketaminderivat. Målmolekylen var ett fluoroderivat av ketamin, för vilket en flerstegssyntes har rapporterats. Detta nya ketaminderivat, 2-(2-fluorofenyl)-2-metylamino-cyklohexanon, har kallats fluoroketamin.
Svårighetsgrad: 8/10
Reagenser .
- Magnesium svarvningar 2,48 g;
- Jodkristaller 0,05 g;
- Bromcyklopentan 0,09 mol, 9,67 mL;
- Torr THF 210 mL;
- 2-Fluorobenzonitril 0,075 mol, 8 mL;
- Koppar(I)bromid dimetylsulfidkomplex (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Destillerat vatten 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexan 280 ml;
- Bromvätesyra aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol ekv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% vattenlösning 12,30 mL, 2 mol ekvivalent;
- Metylamin 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Dekalin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Saltsyra (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Natriumhydroxid (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Kloroform 170 mL;
- Diklormetan (DCM) 50 ml;
- HCl vattenlösning 2,9 mL 37%;
Utrustning och glasvaror:
- Kolv med tre halsar 250 mL;
- Dropptratt med tryckutjämning 200 mL;
- Återflödeskondensor;
- Torkrör för gasintag;
- Retortstativ och klämma för att fästa apparaten;
- Bägare (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Värmeplatta med magnetomrörare;
- Laboratorievåg (0,01-200 g är lämpligt);
- Glasstav och spatel;
- Mätcylinder;
- Separeringstratt 500 ml;
- Roterande indunstare;
- Aluminiumfolie;
- Tratt;
- Filterpapper;
- Kolonnkromatografi (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2) kit [valfritt];
- Buchnerkolv och tratt;
- Vakuumpump;
Procedurer
Syntes av cyklopentyl-(2-fluorofenyl)keton (2)
I en torr och kvävespolad 250 mL trehalskolv utrustad med en 200 mL dropptratt med tryckbalans, återloppskylare med DCM-torkrör och gasinloppsrör, laddades 2,48 g magnesiumturningar. Därefter tillsattes 0,05 g jodkristaller och kolven upphettades under omrörning tills violetta ångor bildades. Kolven kyldes till rumstemperatur och 0,09 mol (9,67 mL) bromcyklopentan i torr THF (70 mL) tillsattes till blandningen utan omrörning. När blandningen började koka tillsattes den återstående bromcyklopentanen via en dropptratt under 1 timme under omrörning. Till denna lösning tillsattes 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobenzonitril i 140 mL THF följt av tillsats av 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Blandningen återflödade under kväve i 4 timmar. Efter kylning till 25 °C tillsattes 30 ml H2O försiktigt, följt av 150 ml 15% H2SO4. Efter omrörning i 4 h tillsattes 50 mL hexan, det organiska skiktet separerades och vattenskiktet extraherades två gånger med 30 mL hexan. Den kombinerade organiska fasen torkades på MgSO4 och tvättades med 25 mL kyld hexan och koncentrerades genom avlägsnande av lösningsmedel under reducerat tryck för att ge 13 g (90%) ljusgul olja.
I en torr och kvävespolad 250 mL trehalskolv utrustad med en 200 mL dropptratt med tryckbalans, återloppskylare med DCM-torkrör och gasinloppsrör, laddades 2,48 g magnesiumturningar. Därefter tillsattes 0,05 g jodkristaller och kolven upphettades under omrörning tills violetta ångor bildades. Kolven kyldes till rumstemperatur och 0,09 mol (9,67 mL) bromcyklopentan i torr THF (70 mL) tillsattes till blandningen utan omrörning. När blandningen började koka tillsattes den återstående bromcyklopentanen via en dropptratt under 1 timme under omrörning. Till denna lösning tillsattes 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobenzonitril i 140 mL THF följt av tillsats av 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Blandningen återflödade under kväve i 4 timmar. Efter kylning till 25 °C tillsattes 30 ml H2O försiktigt, följt av 150 ml 15% H2SO4. Efter omrörning i 4 h tillsattes 50 mL hexan, det organiska skiktet separerades och vattenskiktet extraherades två gånger med 30 mL hexan. Den kombinerade organiska fasen torkades på MgSO4 och tvättades med 25 mL kyld hexan och koncentrerades genom avlägsnande av lösningsmedel under reducerat tryck för att ge 13 g (90%) ljusgul olja.
Syntes av Α-bromcyklopentyl-(2-fluorfenyl)-keton (3)
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) placerades i en kolv täckt med aluminiumfolie. En 47% vattenlösning av HBr (10,18 mL, 1,1 mol ekvivalent) tillsattes till keton. Efter omrörning av reaktionsblandningen i 5 minuter vid rumstemperatur tillsattes 0,03 mol (1,26 g) LiCl till blandningen och blandningen omrördes i 1 minut. Därefter tillsattes långsamt en 30% vattenlösning av H2O2 (12,30 ml, 2 mol ekvivalent). Reaktionsblandningen upphettades vid 70 ℃ under 1,5 h och 35 ml H2O tillsattes försiktigt, följt av 45 ml hexan. Det organiska skiktet separerades och torkades över MgSO4. Det olösliga materialet filtrerades bort och därefter indunstades lösningsmedlet under reducerat tryck för att ge den råa reaktionsblandningen (17,1 g). Denna oljiga produkt renades genom kolonnkromatografi (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2) bromoketon 3 (15,7 g, 96%) erhölls som en ren brun oljig 3-produkt.
Syntes av Α-hydroxycyklopentyl-(2-Flourofenyl)-N-metylamin (4)
I en förseglad glasreaktor innehållande 35 mL metylamin kyld med liq. N2-ånga tillsattes α-bromcyklopentyl-(2-fluorofenyl)-keton (15,7 g, 0,06 mmol). Efter omrörning i 6 timmar lät man överskottet av flytande metylamin avdunsta och 100 ml hexan tillsattes. Det organiska skiktet separerades och koncentrerades genom avlägsnande av lösningsmedel under reducerat tryck och den råa reaktionsblandningen kyldes för att ge bruna kristaller. Kristallerna tvättades två gånger med 30 mL metanol och omkristalliserades från hexan för att erhålla 10,4 g (81%) som glänsande kristaller 4.
Syntes av 2-(2-Fluorofenyl)-2-metylamino-cyklohexanon (5)
α-hydroxicyklofentyl-(2-fluorfenyl)-N-metylamin 0,05 mol (10,4 g) 4 löstes i 85 mL dekalin följt av tillsats av 0,25 g PdCl2 (3 mol%) och återflödades i 4 timmar. Lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck och återstoden extraherades med 160 ml saltsyra (10 %). Till denna sura lösning tillsattes 80 ml NaOH (50 % aq.), följt av tillsats av 120 ml kloroform. Det organiska skiktet separerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades två gånger med 25 ml kloroform. Den kombinerade organiska fasen torkades på MgSO4. Det olösliga materialet filtrerades bort och det organiska lösningsmedlet indunstades under reducerat tryck för att ge 5,5 g (53%) ren brun oljig fluorketamin 5.
Syntes av 1-(2-fluorofenyl)-N-metyl-2 oxo cyklohexanaminiumklorid (6)
2-(2-fluorofenyl)-2-metylamino-cyklohexanon 0,024 mol (5,5 g) 5 löstes i en 100 ml blandning av H2O/DCM (50:50). Därefter tillsattes 2,9 mL 37% vattenlösning av HCl långsamt. Det vattenhaltiga skiktet separerades och vattnet indunstades under reducerat tryck. Det rena pulvret 1-(2-fluorofenyl)-N-metyl-2-oxocyklohexanaminiumklorid 6 (5,6 g) erhölls i 90% utbyte.
Källa
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Syntes av 2- (2-fluorofenyl) -2-metylamino-cyklohexanon som ett nytt ketaminderivat." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi. org/10.1080/00397911.2014.885053
