Sintezi nitrazepama in 2-amino-5-nitrobenzofenona

[G.Patton]

Uvod

V tej metodi je predstavljena možnost sinteze nitrazepama in 2-amino-5-nitrobenzofenona (znanega tudi kot Mogadon; 7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on). Obstajata dva različna načina sinteze 2-amino-5-nitrobenzofenona, ki se razlikujeta po predhodnikih in težavnosti. Najlažji način [1] ima majhen izkoristek, vendar ne zahteva nekaj manipulacij in reagentov. Drugi način zahteva nekaj truda, vendar boste dobili dober izkoristek. Zadnji korak sinteze je bliskovna kromatografija, ki je za podzemne kemike z nizkimi znanji tako neprijetna. Kljub temu jo lahko s pomočjo priročnikov na forumu BB osvojite in uspešno dokončate to sintezo.

Oprema in steklovina.

• 3 L in 1 L bučke z okroglim dnom s tremi vrati.
• povratni kondenzator.
• Običajni lij.
• Filtrirni papir.
• lijak za kapljanje.
• epruvete za sušenje CaCl2 x2.
• ogrevano magnetnomešalo.
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata.
• laboratorijska tehtnica (primerna za 0,01-100 g).
• Vakuumska črpalka.
• čaše 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• steklena palica.
• 1 L ločilni lijak.
• pH indikatorski trakovi.
• 2 L Buchnerjeva bučka in lij.
• Rotacijski uparjalnik.
• Postavitev za destilacijo.
• laboratorijski termometer (-10-250 °C).
• Kolona s premerom 30 mm in višino 5 cm.
• Silikagel (F254, Merck).
• Vodna/ledena kopel.
• Dean-Starkov adapter/kondenzator.

Reagenti.

• 138 g (1 mol) 4-nitroanilina.
• 352 g (2,5 mola) benzoilkorida.
• 215 g (1,6 mola) cinkovega klorida (ZnCl2).
• ~2 L destilirane vode.
• 500 mL 75 % (V/V) žveplova kislina (H2SO4).
• Vodna raztopina amonijaka (NH4OH).
• 1 L 20 % natrijev hidroksid (NaOH).
• Petroleter (+ nekaj benzena).
• 1 L suhega piridina [2].
• 740 ml toluena [2].
• 350 mL kloroforma (CHCl3).
• 24 mL (314 mmole) kloroacetilklorida.
• 200 mL tetrahidrofurana (THF).
• 42 g (0,3 mola) heksamina (heksametilentetramin).
• 900 mL 96-odstotni etilni alkohol (EtOH).
• 220 mL (2,95 mola NH3) 25-odstotna raztopina amonijaka, gostota 0,91 kg/L.
• 1 g hidrata toluensulfonske kisline.
• 600 ml diklorometana (CH2Cl2).

Temperatura vrelišča: 506,9 ± 60,0 °C pri 760 mm Hg;
Tališče: 226-229 °C;
Molekulska masa: 281,27 g/mol;
Gostota: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS številka: 146-22-5.

Postopki

2-amino-5-nitrobenzofenon (2)
Metoda 1 [enostavna metoda z nizkim izkoristkom]
Neposredna kondenzacija 138 g (1 mol) 4-nitroanilina (1), 352 g (2,5 mola) benzoilklorida in 215 g (1 mol) v trilitrskih bučkah z okroglim dnom.6 mol) ZnCl2 pri 200 °C 2 h s povratnim hladilnikom, cevjo za sušenje CaCl2 na vrhu tega hladilnika, magnetnim/gornjim mešanjem in termometrom (mešanje, povratni hladilnik, zaščita pred vlago); hidroliza po ohladitvi do temperature r.t., trikratno izpiranje z vrelo vodo (1 L) pri 120 °C v ločilnem lijaku in hidroliza rjavo-sivega ostanka s 500 ml 75 % (V/V) žveplove kisline v 3 L bučkah z okroglim dnom s tremi vrati in povratnim hladilnikom ter termometrom 40 min pri 140 °C (pomembno, sicer se bo vaš izdelek razgradil, koncentracija, čas, temperatura), po ohladitvi na tekoče stanje, delna nevtralizacija z amoniakom (NH4OH) do pH 2 (!) daje oborino, ki je sestavljena iz 2-amino-5-nitrobenzofenona (2) in benzojske kisline. Ta se 3 h meša z 1 L 20 % NaOH v istih bučkah s tremi grli in filtrira na Buchnerjevi bučki in lijaku, nato se v ločilnem lijaku spere z vodo (2 L) in posuši v rotacijskem uparjalniku (vakuum, 80 °C). Produkt (2) ima temperaturo 145 °C ali kristalizira iz petroletra (+ nekaj benzena). Izkoristek je le 15 % (računano na nitroanilin!), 36 g.

OPOMBA: Cinkov klorid, omenjen v teh sintezah, mora biti svež in brezvoden, sicer ne bo deloval.

Metoda 2 [bolj zapletena metoda z visokim izkoristkom]

138 g (1 mol) 4-nitroanilina (1) raztopimo v 1 L suhega piridina v 3 L bučki z okroglim dnom s tremi vrati in termometrom ter po kapljicah z ohlajanjem z ledom - notranja temperatura pod 20 °C - dodajamo 141 g (1,01 mol) benzoilklorida v 2 h. 24 h mešamo pri 30 °C in izparevamo do suhega na rotaciji v vacuumu. Pridobite dragi destilacijski piridin! Preostanek suspendiramo v 1 L 40 °C vode, produkt pa filtriramo in speremo z vodo, da odstranimo ostanke piridina. Masa se suspendira v 2 L erlenmajerici v 500 mL toluena, pritrdi se vodni lovilec in kondenzator, zmes se destilira, da se odstrani vsa voda, nato se toluen destilira v vakuumu (regenerira) in nato se suši pri 80 °C v vakuumu ter stehta (erlenmajerica se stehta pred in po). Izdelek je približno 242 g N-benzoil-4-nitroanilina (2).

2-(Shloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3)
Raztopimo 0,206 mola (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenona v 250 ml suhega kloroforma v 1 L bučki z okroglim dnom z dvema vratoma in termometrom, v 5 minutah dodamo 24 ml (314 molov) kloroacetilklorida, mešamo 2 uri pri 35 °C z zaščito pred vlago (epruveta CaCl2). Vse hlapne snovi uparimo na rotacijskem uparjalniku, ostanku dodamo še 100 mL kloroforma in ponovno uparimo do popolne suhosti.

7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on (Nitrazepam) (4)
Dobljeni 2-(kloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3) vzamemo v 200 ml THF, dodamo 42 g (0,3 mola) heksamina (heksametilentetetramina), 900 ml 96 % alkohola in 220 ml (2,95 mola NH3) 25 % raztopine amoniaka, gostota 0,91 kg/L, v 3 L bučke z okroglim dnom in tremi vrati s termometrom in povratnim hladilnikom. Refluksni postopek traja 6 ur, izparite (preostanek v vakuumu na rotacijskem izparilniku) vse hlapne snovi, dodajte 240 mL toluena in 1 g hidrata toluensulfonske kisline ter pretresite. Refluks z Dean-Starkovim adapterjem/kondenzatorjem v njih 90 minut, dodamo 150 mL vroče vode in pustimo, da se čez noč ohladi. Rjavo trdno snov filtriramo, dvakrat speremo s 100 mL vode v ločilnem liju in raztopimo v 400 mL diklorometana.