Uvod
Metoksetamin (znan tudi kot MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etilamino)-2-(3-metoksifenil)cikloheksan-1-on) je arilcikloheksilamin in derivat eticiklidina (PCE). Lahko si ga predstavljamo tudi kot β-keto derivat 3-metoksieticiklidina (3-MeO-PCE) ali N-etil homolog metoksmetamina (MXM) in metokspropamina (MXPr). Strukturno je tesno povezan s ketaminom, bolj oddaljeno pa s P*****.
Sinteza metoksetamina je elementarna, razen zadnje stopnje, za katero je potreben mikrovalovni reaktor. Mikrovalovni reaktor se lahko nadomesti s trikrakim RBF s termometrom in refluksnim kondenzatorjem, reakcijo morate zagotoviti v inertni atmosferi (to je veliko lažje, kot si mislite). Pri 3-metoksibenzonitrilu je potekala Grignardova reakcija, pri kateri je nastal 3-metoksifenil ciklopentil keton (1). Nadaljnja brominacija je privedla do alfa-bromoketona (2), ki smo ga obdelali z etilaminom, da je nastala Schiffova baza (3 ), s končnim segrevanjem pa smo dobili metoksetamin (4).
Sinteza metoksetamina je elementarna, razen zadnje stopnje, za katero je potreben mikrovalovni reaktor. Mikrovalovni reaktor se lahko nadomesti s trikrakim RBF s termometrom in refluksnim kondenzatorjem, reakcijo morate zagotoviti v inertni atmosferi (to je veliko lažje, kot si mislite). Pri 3-metoksibenzonitrilu je potekala Grignardova reakcija, pri kateri je nastal 3-metoksifenil ciklopentil keton (1). Nadaljnja brominacija je privedla do alfa-bromoketona (2), ki smo ga obdelali z etilaminom, da je nastala Schiffova baza (3 ), s končnim segrevanjem pa smo dobili metoksetamin (4).
Oprema in steklovina.
- 10 ml lijak za kapljanje;
- 100 ml in 50 ml bučke z okroglim dnom (RBF) ali hruškaste bučke;
- mikrovalovni reaktor ali 10-50 ml RBF s tremi grli in laboratorijskim termometrom (od 0 °C do 200 °C) z nastavkom za bučko;
- magnetno mešalo z grelno površino;
- povratni hladilnik;
- čaše 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- steklena palica;
- Običajni lij;
- Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
- Laboratorijska tehtnica (primerna za 0,01-100 g);
- Aspirator z vodnim curkom (neobvezno);
- komplet zabliskovno kromatografijo (neobvezno);
- Buchnerjeva bučka in lij (namesto Buchnerjevega lijaka se lahko uporabi Schottov filter) 100-500 ml;
- Dovolj je dušikov ali argonov balon 10-20 l;
- ločilni lijak 200 ml in/ali 500 ml;
- Vodna kopel in led;
- stroj za rotovap (neobvezno);
- steklena palica in lopatice.
Reagenti.
- Ciklopentilbromid 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahidrofuran (THF) 20 ml;
- Magnezij Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jod (I2) kat. št;
- 3-metoksibenzonitril 0,5 g, 3,8 mmol;
- Amonijev klorid (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Destilirana voda (H2O) 50 ml;
- Dietil eter (Et2O) ~410 ml;
- brezvodni magnezijev sulfat (MgSO4) ~100 g;
- Etil acetat (EtOAc) ~ 100 ml;
- heksan ~100 ml;
- tetraklorometan (CCl4) 10 ml;
- Brom (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- nasičeni natrijev bikarbonat (NaHCO3), 15 ml
- Diklorometan (DCM) 110 ml;
- Etilamin (EtNH2) 5 ml;
- dekalin 2 ml;
- Klorovodikova kislina aq. 15 % (HCl) 45 ml;
- natrijev hidroksid (NaOH) ~20 g;
- Izopropilni alkohol (IPA; iPrOH) ~100 ml;
tališče: 244,9 °C (hidrokloridna sol);
molekulska masa: 247,33 g/mol;
gostota: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
številka CAS: 1239943-76-0;
MXE hidroklorid je topen v etanolu do 10 mg/ml pri 25 °C.
Postopek
Sinteza ciklopentil-(3-(metoksifenil)ketona (1)Raztopino ciklopentilbromida (0,6 g, 4 mmol) v suhem THF (5 ml) smo pri sobni temperaturi v 100 ml RBF z mešanico Mg (98 mg, 4,1 mmol) in I2 (kat. količina) v suhem THF (10 ml) pod atmosfero argona ali dušika pri kapljičnem lijaku s prostornino 10 ml dodali po kapljicah. Reakcijsko zmes smo 1 uro segrevali pod povratnim tokom in jo nato ohladili na 0 °C (ledena vodna kopel). 3-metoksibenzonitril (0,5 g, 3,8 mmol) v suhem THF (5 ml) smo dodali po kapljicah pri 0 °C in reakcijsko zmes mešali 72 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo obdelali z nasičenim NH4Cl (aq, 10 ml), razredčili z vodo (50 ml) in ekstrahirali z Et2O (3 x 60 ml). Organsko plast smo posušili nad MgSO4, filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom. Nadaljnje čiščenje je potekalo s fleš kromatografijo (EtOAc/Heksan, 1:10). Spojino ciklopentil-(3-metoksifenil)-metanon (1) smo izolirali kot brezbarvno tekočino (253 mg, izkoristek 33 %).
Sinteza 1-bromociklopentil-(3-metoksifenil)ketona (2)
Spojino (1) (1 g, 4,9 mmol) smo raztopili v CCl4 (5 ml) in Br2 (480 mg, 6 mmol) v CCl4 (5 ml) dodali po kapljicah skozi 10 ml kapljični lijak pri 0 °C v 50 ml RBF. Reakcijsko zmes smo 30 minut mešali pri RT. Reakcijsko zmes smo obdelali z nasičenim NaHCO3 (aq., 15 ml) in ekstrahirali z DCM (3 x 30 ml). Organsko plast smo posušili nad MgSO4, filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 1-bromociklopentil-(3-metoksifenil)metanon (2) kot brezbarvno tekočino (973 mg, izkoristek 80 %).
Spojino (1) (1 g, 4,9 mmol) smo raztopili v CCl4 (5 ml) in Br2 (480 mg, 6 mmol) v CCl4 (5 ml) dodali po kapljicah skozi 10 ml kapljični lijak pri 0 °C v 50 ml RBF. Reakcijsko zmes smo 30 minut mešali pri RT. Reakcijsko zmes smo obdelali z nasičenim NaHCO3 (aq., 15 ml) in ekstrahirali z DCM (3 x 30 ml). Organsko plast smo posušili nad MgSO4, filtrirali in koncentrirali pod znižanim tlakom, da smo dobili 1-bromociklopentil-(3-metoksifenil)metanon (2) kot brezbarvno tekočino (973 mg, izkoristek 80 %).
Sinteza 1-((etilimino)(3-metoksifenil)metil)ciklopentan-1-ola (3 )
Zmes spojine (2) (0,9 g, 3,2 mmol) in EtNH2 (5 ml) smo pri 0 °C mešali 2 uri. Reakcijo lahko izvedete v 50-mililitrski erlenmajerici ali pa vzamete 10-mililitrsko erlenmajerico. Etilamin smo uparili, ostanku dodali Et2O in trdne snovi filtrirali skozi Buchnerjevo bučko in lijak (ali Schottov filter). Filtrat smo izpareli in spojino 1-((etilimino)(3-metoksifenil)metil) ciklopentan-1-ol (3 ) smo dobili kot rumenkasto tekočino (694 mg, izkoristek 88 %).
Zmes spojine (2) (0,9 g, 3,2 mmol) in EtNH2 (5 ml) smo pri 0 °C mešali 2 uri. Reakcijo lahko izvedete v 50-mililitrski erlenmajerici ali pa vzamete 10-mililitrsko erlenmajerico. Etilamin smo uparili, ostanku dodali Et2O in trdne snovi filtrirali skozi Buchnerjevo bučko in lijak (ali Schottov filter). Filtrat smo izpareli in spojino 1-((etilimino)(3-metoksifenil)metil) ciklopentan-1-ol (3 ) smo dobili kot rumenkasto tekočino (694 mg, izkoristek 88 %).
Sinteza metoksetamina (4)
Spojino (3) (600 mg, 2,4 mmol) smo raztopili v dekalinu (2 ml) in mešali 15 ur pri 190 °C v mikrovalovnem reaktorju ali preprostem segrevanju z azbestnim ali aluminijastim plaščem, uporabiti moramo tudi bučko z okroglim dnom za 10-50 ml s termometrom, povratnim hladilnikom in inertno atmosfero. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, razredčili z DCM (20 ml) in ekstrahirali s 15 % HCl (3 x 15 ml). Vodno plast smo ločili, nato smo jo alkalizirali z nasičenim vodnim NaOH (30 ml) in ekstrahirali z Et2O (3 x 40 ml). Organsko plast smo posušili nad MgSO4, filtrirali, obdelali z raztopino HCl v Et2O (2 ml) in izparili topilo. Nadaljnje čiščenje je potekalo z rekristalizacijo iz izopropilalkohola. Metoksetamin hidroklorid je bil izoliran kot rumenkasta trdna snov in potrjen z NMR analizo (130 mg, 19 % izkoristek). Tališče: 248-249 °C (izopropanol).
Spojino (3) (600 mg, 2,4 mmol) smo raztopili v dekalinu (2 ml) in mešali 15 ur pri 190 °C v mikrovalovnem reaktorju ali preprostem segrevanju z azbestnim ali aluminijastim plaščem, uporabiti moramo tudi bučko z okroglim dnom za 10-50 ml s termometrom, povratnim hladilnikom in inertno atmosfero. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, razredčili z DCM (20 ml) in ekstrahirali s 15 % HCl (3 x 15 ml). Vodno plast smo ločili, nato smo jo alkalizirali z nasičenim vodnim NaOH (30 ml) in ekstrahirali z Et2O (3 x 40 ml). Organsko plast smo posušili nad MgSO4, filtrirali, obdelali z raztopino HCl v Et2O (2 ml) in izparili topilo. Nadaljnje čiščenje je potekalo z rekristalizacijo iz izopropilalkohola. Metoksetamin hidroklorid je bil izoliran kot rumenkasta trdna snov in potrjen z NMR analizo (130 mg, 19 % izkoristek). Tališče: 248-249 °C (izopropanol).
Last edited by a moderator:
