Sinteza bupropiona

G.Patton · Jun 3, 2022

Uvod

Bupropion, ki se prodaja pod imenom Wellbutrin (v obliki s podaljšanim sproščanjem, takojšnjim sproščanjem ali podaljšanim sproščanjem), Zyban in je znan tudi kot amfebutamon, je katinonsko zdravilo, ki se na etiketi uporablja za zdravljenje velike depresivne motnje in opuščanje kajenja. Bupropion se uporablja tudi zunaj seznama za sezonsko afektivno motnjo in ADHD. Bupropion se jemlje tudi v rekreativne namene zaradi njegovih delirantnim in stimulativnim učinkom podobnih učinkov. Je zaviralec ponovnega privzema noradrenalina in dopamina (NDRI) in antagonist nikotinskih acetilholinskih receptorjev. Svoje deliriantu podobno delovanje lahko izvaja z antagonizmom nikotinskih acetilholinskih receptorjev.

Ta priročnik predstavlja preprosto sintezo te snovi s podrobno razlago vsakega koraka metode. Ta metoda ne zahteva veliko kemikalij, steklovine in znanja ter ima dokaj dober izkoristek. Na koncu te teme lahko najdete tudi video navodilo za sintezo.

Bupropion je molekula iz razreda katinonov s substituiranim atomom klora na R3 fenilnega obroča in terc-btilaminom na aminoskupini. Katinoni so podkategorija amfetaminov, ki si delijo osnovno amfetaminsko strukturo fenilnega obroča, vezanega na amino (NH2) skupino prek etilne verige, in dodatno metilno substitucijo na Rα. Bupropion in drugi katinoni se razlikujejo po ketonski substituciji na ogljikovem spoju beta amfetaminskega skeleta, kar pomeni, da so β-keto-amfetamini.

Ocena težavnosti: 4/10

Oprema in steklovina.

50 ml bučka z okroglim dnom (RBF);
Magnetno mešalo z grelnikom;
Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
50 ml kapljični lij za izenačevanje tlaka;
Vodna kopel z ledom;
stroj za rotovap;
Vakuumski vir;
lijak;
250 ali 500 mL ločilni lij;
Buchnerjeva bučka in lij [za majhne količine se lahko uporabi Schottov filter];
Laboratorijska tehtnica (primerna je od 0,01 do 100 g) [odvisno od sintezne obremenitve];
laboratorijski termometer (od 10 °C do 100 °C);
500 ml x2; 100 ml x2 čaše;
250 mL x2 Erlenmeyerjeve bučke;
Filtrirni papir;
pH indikatorski papir;
Pasteurjeva pipeta (sredstvo);
steklena palica in lopatka;

Reagenti.

1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropropiofenona (1);
5,0 ml diklorometana (CH2Cl2);
6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M raztopina broma (Br2) v diklorometanu;
5 mL t-butilamina;
5 mL N-metilpirolidinona (NMP);
~250 mL destilirane vode;
75 mL dietiletra (ali petroletra);
~100 g Kalijev karbonat brezvodni (K2CO3) [ali MgSO4, Na2SO4];
~50 mL raztopine klorovodikove kisline (HCl:izopropilalkohol 20:100 v:v);

Bupropiona hidroklorid [2-(terc-butilamino)-1-(3-klorofenil)propan-1-on hidroklorid]
vrelišče: 334,8 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 233-234 °C;
molekulska masa: 276,2 g/mol;
gostota: N/D;
Številka CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 prosta baza].

Postopek

3'-kloropropiofenon (1) v 2-bromo-3'-kloropiofenon (2)
V 50 ml bučko z okroglim dnom (RBF) damo 1,0 g (5,9 mmol) 3'-kloropiofenona (1), dodamo 5,0 ml diklorometana (CH2Cl2) in magnetno mešalo ter mešamo, dokler se trdna snov ne raztopi. Bučko vpnemo v napo in nanjo pritrdimo 50 mL kapljični lij za izenačevanje tlaka. V lij dajte 6,0 mL (6,0 mmol) 1,0 M raztopine Br2 v CH2Cl2 in nekaj kapljic dodajte v RBF. Če se reakcija ne začne takoj (po izginotju barve broma), erlenmajerico na kratko segrejte z roko ali toplo vodno kopeljo. Ko se reakcija začne, bo barva broma hitro izginila in RBF je treba postaviti v ledeno kopel. Raztopino broma lahko zdaj med mešanjem po kapljicah dodajamo v erlenmajerico; raztopino broma dodajamo dovolj hitro, da barva broma izgine, preden dodamo naslednjo kapljico. Ko je dodan ves brom, odstranimo kapalni lij in vstavimo preprosto destilacijsko napravo ali rotovap napravo. Destilirajte topilo iz reakcijske mešanice tako, da mešamo RBF v segreto vodno kopel (55-60 °C). Ko je ves diklorometan destiliran (zaradi izgub pri izhlapevanju se zbere nekaj manj kot 10 ml), se mora temperatura destilata dvigniti na 40 °C ( b.p. diklorometana), odstranite aparat za destilacijo.

2-bromo-3'-kloropropiofenon (2) do proste baze bupropiona (3)
Majhna količina goste tekočine, ki na tej stopnji ostane v bučki, je 2-bromo-3'-kloropiofenon (2), ki je blag lakrimer (glejte Previdnostni ukrepi zgoraj). Z lijakom dodamo v erlenmajerico 10 ml mešanice t-butilamina in N-metilpirolidinona (NMP) v razmerju 50:50 in erlenmajerico (brez zamaška) segrevamo na 55-60 °C (vodna kopel z mešanjem 10 minut). Bučka zdaj vsebuje (3), prosto osnovno obliko bupropiona. [Čeprav se je pri tvorbi ( 3) porabila večina lahrimatorja (2), morate nadaljevati z delom v nape.] Poleg (3 ) sta v erlenmajerici še dve snovi: odvečni t-butilamin in topilo NMP. Vse tri snovi so topne v etru, vendar sta zadnji dve topni tudi v vodi, medtem ko (3) kot prosta baza ni. Te razlike v topnosti bomo izkoristili za izolacijo našega produkta v čisti obliki. Vsebino erlenmajerice prenesemo v ločilni lij, dodamo 25 ml destilirane vode in zmes trikrat ekstrahiramo s 25 ml etra (ali petroletra), etrske ekstrakte pa zberemo in združimo v čaši. Ne pozabite, da med vsako ekstrakcijo dobro pretresete ločilni lij in počakate, da se plasti popolnoma ločijo. [Pozor! Eter je zelo hlapen in nastane tlak!] Eterna(-e) plast(-e) bo(-jo) na vrhu in bo(-jo) vsebovala(-e) vaš izdelek (3), medtem ko bo vodna plast na dnu. Vodna plast vsebuje topilo NMP in odvečni t-butilamin; zavrzite to plast, izperite lij z destilirano vodo in vrnite združene etrske ekstrakte v ločilni lij. Raztopino etra petkrat pretresemo s 25 ml vode, pri čemer vsakič pustimo, da se plasti ločijo, nato pa vodno plast zavržemo. Raztopino etra prenesemo v čisto, suho Erlenmeyerjevo bučko in odstranimo preostalo vodo z mešanjem v čaši z brezvodnim K2CO3 (ali MgSO4, Na2SO4). Dodajte K2CO3, dokler se nova snov prosto vrtinči v topilu, ne da bi se zlepila. Povprečni izkoristek 75-85 %.

Prosta baza bupropiona (3) v bupropion hidroklorid (4)
Na tej točki vaša čaša vsebuje raztopino proste baze bupropiona (3) v etru. Kot večina aminov je prosta baza te spojine topna v etru in netopna v vodi. Ko (3) reagira s kislino, nastane sol, ki ima nasprotne lastnosti topnosti, saj je netopna v etru, vendar topna v vodi. Večina farmacevtskih izdelkov so amini, kot je bupropion, in se skoraj vedno tržijo in dajejo v obliki soli, običajno klorida. Po starodavnem dogovoru se aminokloridi v farmaciji in medicini imenujejo "hidroklorid": npr. morfin hidroklorid, fluoksetin (Prozac) hidroklorid. Hidrokloridno sol bomo oblikovali v mešanici topil, ki je večinoma sestavljena iz etra, tako da se bo oborila v kristalinični obliki. Raztopino etra dekantiramo skozi lijak, ohlapno zamašen z bombažem, v suho čašo, ohlajeno v ledeni kopeli. Beli prah, ki ostane, je sušilno sredstvo, K2CO3. Ta prah premešamo s toliko svežega etra, da ga prekrije, pustimo, da se usede, in eter dekantiramo skozi isti lij z bombažno zamaškom (ali uporabimo navaden filtrirni papir) v čašo v ledeni kopeli. Nato lahko zavržete bombažni čep in sušilo K2CO3. S Pasteurjevo pipeto ohlajeni raztopini etra z ročnim mešanjem po kapljicah dodajte raztopino HCl:izopropilalkohol v razmerju 20:100 v:v, dokler vsebina čaše ni kisla kot pH papir. Potrebnih bo nekaj polnih pipet; pH preverite tako, da se z raztopino navlaženo paličico dotaknete majhnega koščka pH papirja, navlaženega z vodo. Približno na polovici ekvivalentne točke se bodo v čaši začeli oblikovati bleščeče beli kristali bupropion hidroklorida ( 4). Ko je pH v čaši < 3, je bilo dodane dovolj kisline. Čašo ohlapno pokrijte z urnim steklom in pustite, da se 5-10 minut temeljito ohlaja v ledeni kopeli. Kristale zberemo z nežno vakuumsko filtracijo, jih dvakrat speremo z majhnimi odmerki etra in pustimo, da se posušijo na zraku. [Med vakuumskim filtriranjem ne silite hitrega toka zraka skozi kristale; če to storite, lahko kristali razvijejo statični električni naboj, in če se jim približate z lopatico, bodo skakali po mizi kot mehiški skakalni fižol.]