Syntéza lieku Prozac (fluoxetín)

[G.Patton]

Úvod

Fluoxetín sú najpredávanejšie farmaceutické prípravky používané na liečbu veľkej depresívnej poruchy (MDD) a iných stavov. Fluoxetín (známy aj pod názvami Prozac, Adofen a Sarafem; N-metyl-3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]propán-1-amín) patrí do skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) triedy antidepresív. Vzhľadom na úspech a význam týchto liečiv sa o ich prípravu zaujímalo niekoľko skupín. Je zaujímavé, že fluoxetín sa napriek tomu, že je chirálnou zlúčeninou, predáva ako racemická HCl-soľ. Štúdie však odhalili dôkazy o rozdielnych farmakologických a farmakokinetických vlastnostiach v závislosti od enantioméru fluoxetínu. Tieto dôkazy naznačujú, že (S)-enantiomér fluoxetínu je aktívnejší pri inhibícii serotonínu ako (R)-enantiomér. Okrem toho jeden z hlavných metabolitov fluoxetínu, norfluoxetín (demetylovaný fluoxetín), je výrazne aktívnejší ako inhibítor. V tejto práci uvádzame účinnú, katalytickú, asymetrickú syntézu fluoxetínu s kľúčovými krokmi, ktoré zahŕňajú: (1) tvorbu imínu in situ, (2) protokol asymetrickej β-borylácie katalyzovanej meďou, ktorý vyžaduje špecifický objemný amín na blokovanie imínovej funkcie a zabránenie 1,2 adície oproti 1,4 adícii systému Cu-Bpin, (3) sekvenčnú transiminačnú reakciu, (4) redukciu väzby CvN a (5) protokol oxidácie C-B. Je zaujímavé, že keďže asymetria sa indukuje v druhom kroku použitím lacného chirálneho ligandu (R/S)-dimetyl-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], ďalším kľúčovým bodom je prevaha asymetrickej indukcie pozdĺž nasledujúcich syntetických krokov smerom k cieľovému produktu.

Tu je predstavená účinná, katalytická, asymetrická cesta k (R)-fluoxetínu (45 % celkový výťažok) prostredníctvom asymetrickej meďou sprostredkovanej β-boxylácie α, β-nenasýtených imínov. Hoci táto stratégia zahŕňa šesť krokov, prvých päť krokov sa uskutočňuje podľa stratégie jedného kotla, čo výrazne zjednodušuje inštrumentálnu časť. Dôležité je, že asymetrická indukcia, ktorú poskytuje CuCl modifikovaná lacným chirálnym ligandom (R/S)-DM-BINAP L1/L2, je vysoká a konštantná počas nasledujúcej transformácie smerom k cieľovým farmaceutickým látkam.

Zariadenie a sklo.

• V 50 alebo 100 ml banke s okrúhlym dnom hruškovitého tvaru.
• Schlenkova skúmavka 100 ml.
• Dusíkový balón (stačí 5 l).
• Vyhrievané magnetickémiešadlo.
• Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja.
• laboratórne váhy (vhodné 0,01 - 100 g).
• Súprava na bleskovú chromatografiu (voliteľná).
• Pasteurova pipeta.
• Aspirátor s vodným prúdom.
• Buchnerova banka a lievik (alebo malý Schottov filter).
• Bežný lievik.
• Kvapkací lievik 50 ml.
• Rotačná odparka (voliteľná).
• spätný chladič (malý).
• Oddeľovací lievik, 500 ml.
• kadičky 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Špachtľa.

Činidlá.

• Škoricový aldehyd (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhydrylamín 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 ml).
• Molekulové sito 3 Å-MS 5,0 g.
• [na získanie racemického fluoxetínu] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [na získanie (R)-fluoxetínu] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) a B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanol (MeOH) 8,4 ml.
• metylamín (MeNH2) 8 ml, 16,0 mmol, 2 M roztok THF.
• Borohydrid sodný (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Hydroxid sodný (NaOH) 2,4 ml, w/v 20 %.
• Peroxid vodíka (H2O2) 1,1 ml, w/v 35 %.
• Dimetylacetamid (DMA) 2,8 ml.
• Hydrid sodný (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60 % v minerálnom oleji.
• 4-chlórbenzotrifluorid 354 μl, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Chlorid sodný.
• Síran horečnatý MgSO4.
• DCM a Et3N (voliteľne).

Bod varu: 395,1 ± 42,0 pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 158,4 - 158,9 °C;
Molekulová hmotnosť: 309,33 g/mol;
Hustota: 1,2 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 54910-89-3.

Postup

Syntéza 3-(metylamino)-1-fenylpropán-1-olu (9a)
1. Benzhydrylamín (0,86 ml, 5,00 mmol) a cinnamaldehyd (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) sa pridali k miešanému roztoku THF (20 ml) a sušenému 3 Å-MS (5,0 g) (molekulové sito) počas 6 h, aby sa vytvoril α, β-nenasýtený imín (2) in situ v 50 alebo 100 ml banke s okrúhlym dnom hruškovitého tvaru.

2. Po 6 h sa alikvotná časť roztoku obsahujúca in situ vytvorený imín (2) (16,0 ml, 4,00 mmol) preniesla do Schlenkovej skúmavky (pod argónom alebo dusíkom) obsahujúcej [na získanie racemického fluoxetínu] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) alebo [na získanie (R)-fluoxetínu] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) a B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Po 5 min sa k roztoku pridal MeOH (400 μl, 10,0 mmol) a reakcia sa miešala cez noc.

3. Pod argónom (alebo dusíkom) sa pridal metylamín (8 ml, 16,0 mmol, 2 M roztok THF) a výsledný roztok sa miešal 1,5 h.

4. Pridal sa NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) a následne sa po kvapkách pridal MeOH (8,0 ml). Zmes sa miešala 3 h, po čom nasledovalo odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku.

5. K získanému zvyšku sa pridal THF (20 ml), potom NaOH (2,4 ml, m/V 20 %) a H2O2 (1,1 ml, m/V 35 %) a roztok sa 1 h zahrieval na reflux.

Po ochladení sa výsledný roztok rozdelil medzi EtOAc a soľný roztok. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala EtOAc (3×). Organická fáza sa oddelila a vysušila nad bezvodým MgSO4. Po filtrácii sa organická fáza odstránila za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt.

Čistením silikagélovou chromatografiou (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) sa získal čistý produkt ako bezfarebný olej, ktorý pri státí vytvoril bezfarebnú pevnú látku [356 mg, 54 % pri použití PPh3 a 402 mg, 61 % pri použití (R)-DM-BINAP].

Syntéza fluoxetínu, N-metyl-3-fenyl-3-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]propán-1-amínu (1)
6. 3-(metylamino)-1-fenyl-propán-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) sa rozpustil v suchom dimetylacetamide (2,8 ml), preniesol sa do Schlenkovej skúmavky vysušenej v peci a prefúkol sa argónom (alebo dusíkom). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % v minerálnom oleji) sa preniesol priamo do roztoku a zahrieval sa (70 °C) pod argónom alebo dusíkom 30 - 40 min, alebo kým sa neprestane uvoľňovať vodík. Pod argónom alebo dusíkom sa pridal 4-chlórbenzotrifluorid (354 μl, 2,4 mmol) a výsledný roztok sa zahrieval (100 °C) 3 hodiny.

Po ochladení sa roztok rozdelil medzi toluén a H2O a premyl (3× H2O). Organická fáza sa oddelila a vysušila nad bezvodým MgSO4. Po filtrácii sa organická fáza odstránila za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt. Čistením silikagélovou chromatografiou (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) sa získal čistý produkt ako žltý olej (7), (458 mg, 74 %).