Úvod
Táto téma opisuje veľmi jednoduchú dvojstupňovú cestu k prekurzoru modafinilu (Provigil, Alertec, Modavigil) difenylmetántioacetamidu z benzhydrolu (difenylmetanolu) s výťažkom 90 % a s čistotou 95 %. V 2000 ml nádobe sa pripraví 200 g dávka s použitím vody ako reakčného média a etylacetátu na rekryštalizáciu produktu. Difenylmetylbromid sa pripraví in situ z benzhydrolu a zreaguje s tiomočovinou v reakcii jedného bodu za vzniku príslušnej izotiomočovinovej soli. Surová soľ sa potom zreaguje s chloroacetamidom (generovaním tiolátového katiónu in situ) a po filtrácii a premytí sa izoluje difenylmetyltioacetamid vo vynikajúcom výťažku a dobrej čistote. Po oxidácii tioacetamidu peroxidom vodíka a následnej rekryštalizácii je celkový výťažok modafinilu 67 % z benzhydrolu.
Bod varu: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Bod topenia: 164 - 166 °C
Molekulová hmotnosť: 273,35 g/mol
Hustota: 1,3 ± 0,1 g/ml (20 °C)
Index lomu: 1,646
Číslo CAS: 68693-11-8
Vybavenie a sklenený riad.
- Tri banky s okrúhlym dnom s objemom 0,5, 1 a 2 l (1 a 2 budú stačiť);
- Destilačný prístroj;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- laboratórny teplomer (0 °C až 200 °C) s adaptérom na banku;
- Kvapkací lievik 0,5 l;
- Vodný kúpeľ;
- Ohrievač;
- Magnetické miešadlo;
- Laboratórne váhy (vhodné od 0,1 do 200 g);
- spätný chladič;
- Aspirátor s vodným prúdom;
- Buchnerova banka a lievik (alebo Shottov filter);
- kadičky 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vákuový exikátor;
- Odmerné valce 100 a 1000 ml;
- Sklenená tyčinka.
Činidlá.
- Difenylmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiomočovina 65 g, 0,85 mol;
- Hydrobromid HBr 48 % aq. 130 g, 1,61 mol;
- Destilovaná voda 3 l;
- Hydroxid sodný [vodný roztok NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Chloroacetamid 80 g, 0,84 mol;
- Ľadová kyselina octová, 610 ml;
- Peroxid vodíka (H2O2) 5,8 % roztok 500 g;
- Metabisulfit sodný (Na2S2O5) 18,3 g;
- Etylacetát ~ 2 l;
- Metanol ~2 l.
Príprava izotiurónovej soli (IV)
Difenylmetanol (130 g, 0,7 mol) a tiomočovina (65 g, 0,85 mol) sa pridajú do 0,5 l trojhrdlových kolieb s okrúhlym dnom s teplomerom a spätným chladičom, ktoré sa plnia destilovanou vodou (325 ml). Zmes sa zahreje na 95 °C. (vznikne emulzia) a potom sa postupne pridáva 48 % HBr (130 g, 1,61 mólu, 2,3 ekvivalentu) počas 0,5 hodiny cez odkvapkávací lievik. Kyselina by sa mala pridávať dovtedy, kým sa reakčná zmes úplne nezčíri. Zmes sa zahrieva pod refluxom (106 - 107 °C) počas 0,5 hodiny a ochladí sa na 80 - 85 °C. Pri tejto teplote sa do zmesi nasype niekoľko kryštálov produktu a zmes sa pri tejto teplote mieša 0,5 hodiny a potom sa ochladí na 25 °C. Bezfarebné kryštály sa zozbierajú filtráciou, premyjú sa vodou (200 ml) a získa sa približne 240 g surovej izotiurónovej soli.
Príprava difenylmetyltioacetamidu
Do 2 l trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom s teplomerom a spätným chladičom sa vložil surový vlhký získaný difenylmetylizotióniumbromid (240 g) a voda (700 ml). Suspenzia sa zahriala na 60 °C a pridal sa 46 % vodný roztok NaOH (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Reakčná zmes sa zahriala na 85 °C a miešala sa, kým sa nerozpustila všetka pevná látka. Potom sa ochladila na 60 °C a cez odkvapkávací lievik sa v piatich dávkach za hodinu pri 60 - 70 °C počas jednej hodiny pridával chloroacetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.). Suspenzia sa miešala pri 70 °C počas 4 až 5 hodín. Zmes sa za tepla prefiltrovala a koláč sa premyl horúcou vodou (250 ml). Z difenylmetanolu sa získalo 220 g surového mokrého difenylmetyloacetamidu, výťažok: 95 %. 20 g produktu sa dvakrát rekryštalizovalo z etylacetátu, vysušilo vo vákuu a získalo sa 15 g čistej titulnej zlúčeniny.
Príprava modafinilu
Do trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom s objemom 1,0 l sa vložil difenylmetyltioacetamid v surovom stave (220 g) získaný vyššie a ľadová kyselina octová (610 ml). Zmes sa zahriala na 40 °C a miešala sa až do úplného rozpustenia. 5,8 % roztok H2O2 (500 g, 1,2 eq) sa pridával po kvapkách cez odkvapkávací lievik počas 0,5 hodiny pri 40 - 45 °C. Reakčná zmes sa miešala pri 40 - 45 °C počas 4 hodín. Potom sa pridal metabisulfit sodný (18,3 g) v 610 ml vody na uhasenie nezreagovaného H2O2 a suspenzia sa miešala 0,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladila na 15 °C a prefiltrovala. Koláč sa premyl vodou (610 ml) a vysušil na vzduchu, čím sa získal surový mokrý modafinil (205 g). Opätovným rozmiešaním v refluxnom etylacetáte so spätným chladičom a následnou rekryštalizáciou z roztoku metanol:voda (4:1) sa získal čistý modafinil [125 g, HPLC test: HPLC čistota: 99,9 %, výťažok: 67 % (z difenylmetanolu)].
Last edited by a moderator:
