Desomorfín(dihydrodesoxymorfín) je skrátený názov 4,5-epoxy-17- metylmorfinan-3-olu. Je to polosyntetický analóg morfínu a agonista opioidných receptorov, v ktorom sa redukuje 6-hydroxylová skupina a uhlíková väzba (v 7 a 8). Desomorfín obsahuje éterový mostík medzi dvoma kruhmi R4 a R5 prostredníctvom kyslíkovej skupiny, obsahuje hydroxyskupinu viazanú na R3 a metylovú skupinu na atóme dusíka pri R17. Od morfínu sa líši neprítomnosťou sekundárnej hydroxyskupiny v R6. Existuje v štyroch izoformách: A,B, C a D, pričom sa používajú najmä posledné dve izoformy, najčastejšie D-. Desomorfín sa najčastejšie vyrába z voľnopredajných liekov alebo liekov na predpis, zmiešaný s etylalkoholom, benzínom, červeným fosforom, jódom, kyselinou chlorovodíkovou a riedidlom na farby. Samotnú látku prvýkrát opísal Small v roku 1932 a v roku 1940 ju vo Švajčiarsku uviedla na trh spoločnosť Hoffmann - La Roche pod obchodným názvom Permonid. Spočiatku bola dostupná ako hydrobromidová soľ, ale jej používanie sa v roku 1952 ukončilo. Nebezpečné účinky látky sú spojené s jej domácou výrobou, nízkym stupňom čistenia, vysokou dostupnosťou a nízkou cenou. Je známe, že v USA je 5-krát lacnejšia ako heroín. Táto skutočnosť umožňuje užívateľom vyhnúť sa kontaktom s dílermi a políciou. Desomorfín je bezfarebná, dobre kryštalizovaná organická báza, podobná morfínu a iným alkaloidom. Má molárnu hmotnosť 271,35 g/mol, teplotu topenia 189 stupňov Celzia a hodnotu pKa 9,69. Desomorfín prechádza mozgovo-krvnou bariérou, viaže sa na opioidné receptory podobne ako farmakokinetická distribúcia všetkých alkaloidov fenantrénnej štruktúry. Okrem toho je pri izbovej teplote zle rozpustný vo vode vo forme voľnej bázy (rozpustnosť približne 1,425 mg/l). V alotropických formách (ktoré sa často používajú rekreačne) sa však lepšie rozpúšťa vo vode, acetóne, etylacetáte a alkohole.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
Hlavnú metabolickú cestu prvej fázy uskutočňuje najmä cytochróm p450 CYP3A4, ale podieľajú sa na nej aj iné formy cytochrómu: CYP2C18 a CYP2C8 sa čiastočne podieľajú na fázach prvej fázy. Hlavné metabolické reakcie sú: N-demetylácia, hydroxylácia, N-oxidácia. V druhej fáze podlieha desomorfín glukuronidácii a sulfatácii a enzýmy zapojené do tohto procesu sú tieto: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, ktoré produkujú glukoronid desomorfínu. Je opísaných niekoľko metabolitov desomorfínu: nordesomorfín, desomorfín-N-oxid, norhydroxydesomorfín a 5 hydroxylovaných metabolitov, ktoré nemajú praktický význam. 3A4 je zároveň výlučne zodpovedný za tvorbu levorfanol-N-oxidu. Desomorfín je agonista μ- a δ- opioidných receptorov. Spôsobuje teda výraznú toleranciu, závislosť a abstinenčný syndróm. Norhydroxydesomorfín sa identifikuje výlučne počas prvých 20 - 30 minút, potom sa nedá zistiť hmotnostnou spektrometriou in vivo. Tolerancia na desomorfín vzniká v dôsledku rýchlej internalizácie stimulovanej fosforyláciou karboxylovej koncovej cytoplazmatickej domény receptora. Závislosť vzniká takmer okamžite po prvom alebo druhom použití. Vyšší analgetický potenciál (v porovnaní s inými opiátmi) súvisí s prítomnosťou fenolovej skupiny na C3, ktorá je schopná zúčastňovať sa na slabej interakcii vodíkovej väzby s opioidným receptorom. Okrem toho strata skupiny C6-OH zvyšuje farmakologickú aktivitu v dôsledku absencie dvojitej väzby medzi C7 a C8 (ktorá je prítomná v morfíne a kodeíne). Fenolová skupina B C3 zohráva dôležitú úlohu vo farmakologickej aktivite, rovnako ako skupina C6H, ktorá zvyšuje lipofilitu dezomorfínu. Podľa výsledkov výskumu sa zistilo, že desomorfín má 10-krát väčšie účinky ako morfín a je 3 - 4-krát toxickejší. Polovičná smrteľná dávka desomorfínu u myší je 27 mg/kg. Sedatívny účinok je najdominantnejší spomedzi ostatných účinkov desomorfínu. Po intravenóznom podaní má rýchly (takmer okamžitý) nástup účinku. Analgetický účinok látky je 8-10-krát vyšší ako účinok morfínu, zahŕňa však vysoké riziko vzniku respiračnej depresie, je spojený so skorším abstinenčným syndrómom(ako bolo uvedené vyššie). Najčastejšie nežiaduce účinky desomorfínu sú: mióza, hyperémia, parestézia, zápcha, retencia moču, nauzea, vracanie, často vyvoláva alergické reakcie a záchvaty, respiračnú depresiu, ktorá môže viesť k smrti. Absencia hydroxylovej skupiny v látke a jej nahradenie vodíkom s následným zvýšením lipofility môže vysvetľovať vyššiu toxicitu tejto látky v porovnaní s morfínom. Je tu aj vysoký výskyt kŕčov. Okrem toho je desomorfín inhibítorom cholínesterázy, čo vedie ku kŕčom a iným neurologickým príznakom.
Klinické účinky desomorfínu.
Po podaní desomorfínu, ako aj ostatných psychoaktívnych látok tejto skupiny, dochádza k reprodukcii klinických účinkov v poradí podľa miery interakcie hlavnej účinnej látky s opioidnými receptormi. Prvé účinky sa teda prejavujú okamžite po intravenóznom podaní. Spočiatku sa objavuje výrazná sedácia a eufória, ktoré trvajú od desiatich minút do niekoľkých hodín s poklesom intenzity účinkov. Tieto klinické príznaky sa považujú za pozitívne žiaduce účinky. Taktiež kognitívna eufória, zníženie úzkosti, účinok potencie snov, vnútorné halucinácie, ktoré sú zvyčajne prítomné po podaní vysokej dávky v prípade, že neexistuje tolerancia.
Pokiaľ ide o negatívne nežiaduce účinky, po užití desomorfínu sa vyskytujú: zápcha, znížená chuť do jedla až jej úplná absencia, zhoršené zaostrovanie zraku s kŕčmi akomodácie a výskytom "dvojitého videnia"., nevoľnosť a vracanie, respiračná depresia - zníženie frekvencie dýchacích pohybov až úplná zástava dýchania, ktorá sa nazýva opioidmi indukovaná respiračná depresia, spojená so znížením centrálnej reaktivity na CO2, čo vedie k hypoventilácii, zvýšeniu parciálneho tlaku oxidu uhličitého v arteriálnej krvi, čo, u pacientov s depresiou vedomia spôsobuje asfyxiu, so znížením tonusu dýchacích ciest, sčervenaním kože (a výskytom iných lokálnych zápalových zmien alebo alergických reakcií), znížením libida, poruchou močenia, znížením kašľového reflexu, vznikom fyzickej a psychickej závislosti, znížením srdcovej frekvencie a krvného tlaku.
Gastrointestinálne účinky súvisia s účinkom desomorfínu na μ a σ-receptory. Dochádza k zníženiu gastrointestinálnej peristaltiky, zhoršeniu tráviaceho refluxu, zníženiu sekrécie žlče, pankreatickej a črevnej sekrécie. Preťaženie žalúdka môže trvať až 12 hodín. Zvýšenie tonusu Oddiho zvierača vedie k zvýšeniu tlaku v žlčových cestách až na úroveň tlaku v čreve. Najtypickejšími príznakmi sú nevoľnosť a vracanie, ktoré môžu viesť k aspiračným komplikáciám. U ľudí s chronickým užívaním drog sa opisuje zápcha, ktorá niekedy vedie k obštrukcii.
Pri akútnej ťažkej otrave opiátmi má hypoxia najčastejšie komplexný charakter, charakterizovaný narušením takmer všetkých článkov transportu kyslíka. Najčastejším a najzávažnejším prejavom akútnej otravy opiátmi je teda rozvoj zmiešanej hypoxie spôsobenej hypoxickou hypoxiou v dôsledku porúch dýchania, cirkulačnou hypoxiou v dôsledku porúch celkového a regionálneho krvného obehu a mikrocirkulácie, hemickou a sekundárnou hypoxiou tkanív. Hypoxia je napokon hlavným faktorom rôznych metabolických porúch, ktoré sa prejavujú na bunkovej, subcelulárnej a molekulárnej úrovni.
Akýkoľvek enterálny spôsob podávania desomorfínu sa nepoužíva z dôvodu neúčinnosti a nemožnosti dosiahnuť potrebné účinky, minimálnej biologickej dostupnosti a výrazných okamžitých vedľajších účinkov, ktoré svojou závažnosťou "prekrývajú" požadované pozitívne účinky (vedľajšie účinky sa spravidla objavujú okamžite po perorálnom alebo intrarektálnom použití a realizujú sa najmä vo forme lokálnych ložísk reaktívneho zápalu sliznice, výskytu gastrointestinálnych symptómov). Najčastejší spôsob podávania je intravenózny. Dávka závisí od nasýtenia pripraveného roztoku, kvantitatívneho a kvalitatívneho zloženia obsiahnutých zložiek a pohybuje sa od 0,03 do 0,08 mg/kg, pričom 0,08 mg/kg je vysoká hranica dávky a znamená vysoké riziko závažných nežiaducich účinkov.
Osobitné pokyny, interakcie s inými psychoaktívnymi látkami.
Spoločné užívanie desomorfínu (ako aj iných agonistov opioidných receptorov) s psychostimulanciami v malých dávkach nespôsobuje kritické stavy, ak sa opiáty použijú ako prvé. Pri každom nasledujúcom zvýšení dávky však neúmerne dochádza k ischémii myokardu v dôsledku vzniknutého vazospazmu s reflexnou bradykardiou (čo je zase úplná dekompenzácia srdca, ktorá môže viesť k negatívnym kardiovaskulárnym príhodám až k poruche atrioventrikulárneho vedenia a akútnemu koronárnemu syndrómu).
Kombinácia desomorfínu a alkoholu je nebezpečná. Obe látky teda potencujú negatívne účinky (najmä sedatívne, emetické, ataxické), ktoré môžu v konečnom dôsledku viesť k závažným následkom, počnúc prechodnými poruchami vedomia (až po kómu), končiac fatálnym koncom v dôsledku obštrukcie dýchacích ciest zvratkami alebo zástavou dýchania centrálnej genézy.
Najnebezpečnejšie kombinácie desomorfínu sú okrem alkoholu kombinácie s GHB, GBL, ketamínom, tramadolom a MXE z dôvodu zvýšeného depresívneho účinku na centrálny nervový systém, ako aj zvýšeného rizika porúch srdcového vedenia, tlakového preťaženia srdca, hyperkapnie a syndrómu respiračnej tiesne. Pokiaľ ide o benzodiazepíny a neuroleptiká, pri ich spoločnom použití s dezomorfínom hrozí okrem vysokého rizika poruchy vedomia aj nebezpečenstvo nadmerného miotického účinku, ako aj sedatívneho a analgetického účinku. Popísaných je aj niekoľko prípadov myoklonu.
Inhibítory MAO a deriváty fenotiazínu spôsobujú negatívne kardiovaskulárne komplikácie. Zvyšuje sa analgetický a hypotenzný účinok, zvyšuje sa riziko respiračnej depresie až úplného zastavenia dýchania. Induktory mikrozomálnej oxidácie počas systémového užívania (vrátane barbiturátov a karbamazepínu) znižujú analgetický účinok dezomorfínu a vedú aj k vzniku skríženej tolerancie. Antagonisty NK1 receptorov v súčasnosti predstavujú novú generáciu antiemetík, ktoré sa môžu použiť na liečbu a prevenciu nauzey a vracania pri použití dezomorfínu namiesto metoklopramidu. Kombinácie antiemetík môžu byť účinnejšie ako monoterapia. Prevencia vracania kombináciou antagonistu 5HT3 receptora a dexametazónu je vhodnejšia. Pri dlhodobom užívaní desomorfínu sa rozvíjajú najmä tieto centrálne komplikácie: tolerancia, neurotoxicita a hyperalgézia vyvolaná opioidmi. Špecifický klinický obraz zahŕňa hyperalgéziu, myoklonus, alodýniu a tranzovú alebo trvalú zmätenosť a je indikáciou na preventívnu farmakologickú liečbu.
Klasický obraz predávkovania opiátmi (bez zohľadnenia závažnosti a štádií)
1. Porucha vedomia (akékoľvek štádium omráčenia alebo kómy).
2. Nadmerné zúženie zreníc (pretrvávajúca mióza), zníženie ich reakcie na svetlo, ptóza, nystagmus a konvergenčná insuficiencia.
3. Svalová hypotenzia a zníženie šľachového reflexu (niekedy môže byť prítomný svalový hypertonus).
4. Zníženie alebo absencia citlivosti na bolesť.
5. Zníženie frekvencie dýchacích pohybov na 12 - 10 za minútu alebo zastavenie dýchania.
Algoritmus prvej pomoci pri predávkovaní:
1. Ak je osoba v bezvedomí alebo má poruchu vedomia v akomkoľvek štádiu, zavolajte záchranárov (911) alebo ešte jednu osobu na pomoc.
2. Ak osoba nedýcha, je v bezvedomí a nemá pulz, je povinné vyčistiť ústnu dutinu od cudzích telies (odstrániť umelé zuby, zuby, hlieny, zvratky) a začať resuscitačné opatrenia s nepriamou masážou srdca a umelým dýchaním v súlade s hygienickými pravidlami.
3. Ak je k dispozícii naloxón, aplikujte 2 mg intranazálne alebo 0,4 mg intramuskulárne. Po dvoch minútach treba podanie dávky 0,4 mg opakovať, kým sa nedostaví účinok. Ak osoba reaguje na podnety akýmkoľvek spôsobom - vykonajte intenzívnu stimuláciu vedomia a dýchania (až po podráždenie bolesti). Zároveň by ste mali sledovať stav osoby.
4. Algoritmus realizujte pred príchodom záchranárov.
Toxikológia desomorfínu.
Narkomani častejšie podávajú "Krokodil" perorálne, subkutánne alebo intravenózne, pričom intravenózny spôsob je užívateľmi tejto drogy najviac využívaný. Účinky sa prejavujú veľmi rýchlo, približne 15 - 30 s po intravenóznom podaní a približne 3 - 5 min pri subkutánnom podaní. Ako bolo uvedené vyššie, účinnou látkou lieku "Krokodil" je desomorfín a prostredníctvom intravenózneho použitia lieku "Krokodil" sa môžu do krvného obehu spolu s desomorfínom dostať aj ďalšie vysoko toxické zložky tohto lieku. Intravenózna injekcia podomácky vyrobeného a pouličného "Krokodilu" potom môže spôsobiť niekoľko patologických stavov, ako je prasknutie koronárnej tepny, septikémia a iné systémové poškodenie v dôsledku infekcií, ako je zápal pľúc a meningitída. Okrem toho sa u závislých od "Krokodilu" používajúcich kontaminované ihly zaznamenávajú infekcie HIV a hepatitídy A, B a C. Tieto vírusy môžu spôsobiť systémové poškodenie, najmä HIV, ktorý spôsobuje viaceré komplikácie v imunitnom systéme. Výskyt hepatitídy C (HCV) je veľmi vysoký, zatiaľ čo výskyt HIV je výrazne nižší. Možným vysvetlením tejto skutočnosti je, že kyslosť pouličných a podomácky vyrobených roztokov drog môže spôsobiť, že HIV je pri skladovaní v injekčných striekačkách neaktívny, zatiaľ čo takáto inaktivácia HCV by si vyžadovala vyššie koncentrácie kyseliny alebo dlhší čas pôsobenia. Ďalší účinok, ktorý možno pozorovať u užívateľov "Krokodíla", je spôsobený nehygienickými podmienkami pri príprave tejto drogy; u užívateľov sa bežne vyskytujú infekcie, ako je meticilín-rezistentný zlatý stafylokok.
Pretože sa "Krokodil" v skutočnosti bežne podáva injekčne s malým alebo žiadnym prečistením, môže spôsobiť okamžité podráždenie kože a vredy, deštrukciu kože a vážne poškodenie svalov a chrupaviek. Preukázalo sa však, že lézie pozorované po expozícii "Krokodilom" môžu zahŕňať viaceré časti tela, ktoré sa zvyčajne nepoužívajú ako miesta na injekčné podávanie liekov. To naznačuje, že škodlivé účinky "Krokodilu" sa neobmedzujú na lokálne poškodenia, ale šíria sa po celom tele, pričom neurologické, endokrinné a orgánové poškodenia súvisia s chemickými látkami bežnými pri výrobe "Krokodilu". Tieto zmeny pozostávajú z motorických a rečových porúch, zmien pamäti a osobnosti, abnormalít štítnej žľazy a poškodenia pečene a obličiek. Okrem toho Lemon (2013) opisuje používanie podomácky vyrobeného "Krokodilu" ako možnú príčinu halucinácií. Keďže "Krokodil" predstavuje analgetický účinok, používateľ často nedokáže okamžite rozpoznať tieto škodlivé následky.
V súvislosti s nečistotami pozorovanými pri výrobe "Krokodilu" sa pozorujú viaceré toxické účinky spôsobené oranžovo sfarbenou tekutinou kontaminovanou rôznymi toxickými a korozívnymi vedľajšími produktmi alebo zvyškami, ako sú organické rozpúšťadlá (benzín, etylacetát alebo riedidlo na farby), ako aj kyselina chlorovodíková, jód a červený fosfor. Podľa sa nadbytok jódu spája s poškodením endokrinného systému a svalov. Okrem toho sa osteonekróza čeľuste vyvíja ako komplikácia u pacientov, ktorí používajú "Krokodil" a jednou z hlavných príčin osteonekrózy čeľuste je vystavenie zlúčeninám fosforu. Táto patológia je bolestivý stav charakterizovaný avaskulárnou nekrózou kosti v ústnej dutine, ktorá je bežne spojená s lokalizovaným opuchom a niekedy aj hnisavým výtokom. Prítomnosť benzínu a kyseliny chlorovodíkovej pri výrobe lieku "Krokodil" môže prispieť k lokálnemu poškodeniu vyvolanému týmto liekom a spôsobiť podráždenie kože, vredy a tromboflebitídu. Okrem toho chronické vystavenie benzínu a riedidlu farieb môže spôsobiť encefalopatiu a neurologické poškodenie. Okrem toho je známe, že expozícia olovu vyvoláva v ľudskom organizme hematologické, renálne a hepatálne poškodenie. Okrem toho môže tento ťažký kov ovplyvňovať hipokampus, spôsobovať poruchy pamäti a učenia a vyvolávať v ľudskom organizme reprodukčné poruchy.
Lokálne toxické účinky: abscesy, gangrény, tromboflebitída, ulcerácie a amputácie končatín, osteonekróza čeľuste, zmena farby kože, čierne a otvorené vredy, nekrózy, infekcie kože a mäkkých tkanív, nekrózy, krvácanie, hniloba ďasien a uší, chrasty, praskajúce kožné lézie.
Systémové toxické účinky: poškodenie ciev, svalov, chrupaviek a kostí, zlyhanie viacerých orgánov, hypotyreóza, zápal pečene a obličiek, bolesť, opuch, endokarditída, zápal pľúc, meningitída, bledá pokožka, nízky krvný tlak a tlkot srdca, opuchnuté ruky, smrť.
Neurotoxicita: strata kognitívnych funkcií, ťažkosti s rečou a zmeny osobnosti, strata pamäti, halucinácie.
Je známe, že kyselina hydriodová a červený fosfor sú veľmi žieravé a nebezpečné látky, najmä pri intravenóznom podávaní. Tvorba bieleho fosforu je možno ďalším pravdepodobným vysvetlením pozorovaného poškodenia tkanív. Napriek tomu je potrebné ešte potvrdiť vznik bieleho fosforu z červenej alotropickej modifikácie v kyslom a teplom prostredí v prítomnosti kyseliny hydriodovej a červeného fosforu. Okrem toho sa pri rekryštalizácii červeného fosforu jódom pri nízkych teplotách získava iná kryštálová forma fosforu (tmavočervené ihličky). To naznačuje, že počas prípravy krokodílu môže dôjsť k určitým modifikáciám molekúl červeného fosforu. Červený fosfor je činidlom tvorby kyseliny hydriodovej, ktorá je hlavnou zodpovednou za reakciu za vzniku dezomorfínu. Používa sa však veľké množstvo fosforu a počas reakcie sa úplne nespotrebuje. Ide o neúčinný proces čistenia, a preto sa očakáva, že v krokodíle bude fosfor. Okrem toho sa predpokladá, že červený fosfor vyvoláva trvalé deformácie tvárovej lebky, napríklad vznik osteonekrózy čeľuste. Presný mechanizmus nie je známy, ale predpokladá sa apoptóza osteoklastov, porucha diferenciácie progenitorových buniek osteoklastov, porucha enzýmovej aktivity osteoklastov, deštrukcia mikroštruktúry kosti spôsobená ukladaním fosforu a antineovaskularizácia. Hoci sú k dispozícii fosforové povlaky zo zápalkových škatuľiek (t. j. ''bezpečné zápalky'') bez oxidačných činidiel, sú drahšie a bežne sa nepoužívajú na syntézu ''krokodíla''. Okrem uvádzaných toxických účinkov pre používateľov sú tí, ktorí vyrábajú len ''krokodil'', ohrození aj produkciou plynného jódu počas procesu zahrievania pri syntéze. Nadbytok jódu sa totiž spája s poškodením endokrinného systému a svalov.
A napokon, chronické vystavenie zvyškom rozpúšťadiel, ako je benzín (vrátane olova a/alebo iných prísad) alebo riedidlo na farby a alkalický čistič kanalizácie používaný pri extrakcii kodeínu, môže spôsobiť encefalopatiu a neurologické poškodenie. Expozícia olovu vyvoláva v ľudskom organizme neurologické a hematologické dysfunkcie (v dôsledku jeho schopnosti inhibovať enzýmy obsahujúce zinok), poškodenie obličiek a pečene, ako aj reprodukčné poruchy. Neurologické pôsobenie olova poškodzuje bunky v hipokampe, časti mozgu, ktorá sa podieľa na pamäti, a narúša uvoľňovanie neurotransmiterov, najmä glutamátu, ktorý je zodpovedný za mnohé funkcie vrátane učenia.
Last edited by a moderator:
