Klinické použitie konope

[Brain]

Konope obsahuje približne 500 molekúl v 18 chemických triedach vrátane približne 100 zlúčenín rastlinného pôvodu (fytokanabinoidov), terpénov a flavonoidov. Najcharakterizovanejšími fytokanabinoidmi sú Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD).

Hlavným kanabinoidom je delta-9-tetrahydrokanabinol (Δ9-THC), ktorý je všeobecne známy pre svoje psychoaktívne účinky. Rastliny konope s vysokým obsahom Δ9-THC sa nazývajú marihuana, zatiaľ čo rastliny konope s vysokým obsahom kanabidiolu (CBD) a malým alebo žiadnym obsahom Δ9-THC sú známe ako konope. CBD má menej silné psychotropné účinky.

Medzi ďalšie kanabinoidy patrí ∆9-tetrahydrokanabinol a ďalšie menej preskúmané kanabinoidy vrátane kanabinolu (CBD) a ∆8-tetrahydrokanabivarínu.

Endokanabinoidný systém
Endokanabinoidný systém je rozšírený lipidový signálny systém so širokou škálou regulačných funkcií v organizme.

Systém pozostáva z kanabinoidných receptorov 1 (CB1) a 2 (CB2), ako aj endogénnych signálnych ligandov, N-arachidonyl-etanolamidu (AEA) a sn-2-arachidonoyl-glycerolu (2-AG).

Receptor CB1

• Najbežnejší receptor viazaný na G-proteín v mozgu sa nachádza najmä v axónoch a presynaptických nervových zakončeniach.
• Receptor je obzvlášť hojne zastúpený v neokortexe, hipokampe, bazálnych gangliách, mozočku a mozgovom kmeni.
• Prítomný je aj na niektorých miestach mimo CNS

Receptor CB2

• Nachádzajú sa najmä na periférii, kde ovplyvňujú cytokíny a migráciu buniek.
• V CNS je expresia receptora CB2 spojená so zápalom a lokalizovaná najmä v mikrogliách.

Aktivácia CB1 receptorov v presynaptickom nervovom termináli má za následok:

• Aktivácia draslíkových kanálov a uzavretie napäťovo závislých vápnikových kanálov.
• hyperpolarizáciu presynaptického terminálu (známu ako depolarizáciou indukované potlačenie inhibície (DSI))
• Hyperpolarizácia priamo inhibuje uvoľňovanie inhibičných a excitačných neurotransmiterov, ako sú glutamát, acetylcholín a dopamín.
• Nepriama supresia iných neurotransmiterov vrátane serotonínu, N-metyl-D-aspartátu (NMDA), opiátov a kyseliny γ-aminomaslovej (GABA).
• Inhibícia nadmernej aktivácie uvedených neurotransmiterov, čím sa zabezpečuje neuroprotekcia proti excitotoxicite.

V súčasnosti sa zistilo, že endokanabinoidy priamo aj nepriamo regulujú niekoľko dôležitých fyziologických procesov:
. Apetit a tráveniet.

• energetický metabolizmus
• termogenéza
• imunitné funkcie a zápal
• Kardiovaskulárne funkcie.
• vývoj neurónov
• Synaptická plasticita, učenie a pamäť
• bolesť a nocicepcia
• Pohyb a psychomotorické správanie
• Cykly spánku/bdelosti
• Regulácia stresu a emócií

Klinická farmakológia kanabinoidov
Väčšina informácií o klinickej farmakológii kanabinoidov bola vykonaná s použitím exogénneho kanabinoidu Δ9-THC a jeho účinkov počas rekreačného užívania kanabisu.

Farmakodynamika
Medzi skúmané kanabinoidy patrí predovšetkým Δ9-THC, ale uskutočnil sa aj výskum CBD, kanabinolu (CBN), kanabigerolu (CBG) a tetrahydrokanabivarínu (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC sa svojou afinitou k CB1 podobá anandamidu a je čiastočným agonistom na receptoroch CB1, aj keď s menšou účinnosťou ako anandamid
• Ešte nižšia účinnosť na receptoroch CB2 ako na receptoroch CB1
• Ako čiastočný agonista, v závislosti od úrovne expresie týchto receptorov a účinnosti spojenia, ich THC buď aktivuje, alebo blokuje ich aktiváciu inými kanabinoidmi.
• Je zodpovedný za psychoaktívne účinky marihuany. Psychoaktívne vlastnosti sú sprostredkované prostredníctvom receptora CB1.
• Má tiež silné antioxidačné vlastnosti, ktoré sú silnejšie ako α-tokoferol a askorbát.
• Má tiež neuroprotektívne vlastnosti.

CBD.

• Nemá zistiteľnú psychoaktivitu a má nízku afinitu k receptorom CB1 alebo CB2.
• Aj keď má nízku afinitu k týmto receptorom, najnovšie dôkazy naznačujú jeho úlohu ako antagonistu CB2 prostredníctvom inverzného agonizmu na receptore CB2. Antagonizmus CB2 prispieva k protizápalovej aktivite prostredníctvom inhibície migrácie imunitných buniek.
• Predpokladá sa, že má protizápalovú, analgetickú, proti nevoľnosti, antiemetickú, antipsychotickú a anxiolytickú aktivitu.

11-hydroxy-▵9-THC: primárny aktívny metabolit THC a čiastočne zodpovedný za psychoaktívne účinky THC.

CBN: vzniká oxidačnou reakciou Δ9 -THC a vykazuje niektoré imunosupresívne vlastnosti.

CBG: má čiastočnú agonistickú aktivitu receptorov CB1 a CB2 a spája sa s analgetickými a protizápalovými vlastnosťami.

THCV: pôsobí ako antagonista receptorov CB1 a čiastočný agonista receptorov CB2 a môže mať niektoré antikonvulzívne vlastnosti.

Cannabichromene - nemá psychoaktívne vlastnosti

Hoci THC a CBD pôsobia prostredníctvom receptorov CB1 a CB2, je pravdepodobných niekoľko ďalších farmakologických účinkov.

Farmakokinetika
Farmakokinetické informácie o kanabinoidoch sa však takmer výlučne týkajú ich hlavnej zložky, Δ9-THC. Má čiastočnú agonistickú aktivitu na receptoroch CB1 aj CB2 a pôsobí na receptory, ktoré nie sú CB, a na ďalšie ciele v celom tele.

• Fajčenie - rýchlejší nástup účinku (v priebehu niekoľkých minút), vyššie hladiny kanabinoidov v krvi a krátke trvanie farmakodynamických účinkov.
• Vaporizácia - porovnateľné plazmatické koncentrácie ako pri fajčení kanabisu; absorpcia je však o niečo rýchlejšia.
• Perorálne podávanie - Pomalší nástup účinku, nižšie maximálne hladiny kanabinoidov v krvi a oveľa dlhšie trvanie farmakodynamických účinkov.
• Δ9-THC je vysoko lipofilný a distribuuje sa v tukovom tkanive, pečeni, pľúcach a slezine.
• Množstvo Δ9-THC dodávané z produktov z konopevšak nie je rovnomerné, čo je významná premenná pri hodnotení farmakokinetiky lieku.
• Polčas rozpadu Δ9-THC u zriedkavého užívateľa je 1,3 dňa a u častých užívateľov 5 až 13 dní.
• Distribúcia Δ9-THC v tele je tiež závislá od času, ale začína sa okamžite po absorpcii.
• Väčšina metabolizmu kanabinoidov prebieha v pečeni a vznikajú rôzne metabolity; to však závisí od kvality prípravku a spôsobu podania. Napríklad Δ9-THC sa metabolizuje v pečeni mikrozomálnou hydroxyláciou a oxidáciou katalyzovanou enzýmami komplexu cytochrómu P450 (CYP).

Liečivé produkty z konope
Na trhu sa nachádza približne 150 neschválených produktov z liečivého konope, ktoré musia dodržiavať austrálsku normu pre liečivé konope.

• Produkty s prevahou CBD (≥ 98 % čistého CBD) sú zaradené do zoznamu 4 [lieky na predpis, ak sú predpísané pacientom so stavmi, ktoré si vyžadujú lekársky dohľad].
• Naproti tomu produkty s THC sú kontrolovanými liekmi podľa zoznamu 8 [čo znamená, že predpisovanie vyžaduje schválenie štátnym alebo územným ministerstvom zdravotníctva, keďže THC je klasifikované ako droga spôsobujúca závislosť].

Mnohé výrobky obsahujú rôzne pomery CBD a THC, napríklad 10:1, 20:1 alebo 50:1.

Niektoré výrobky budú obsahovať samotný CBD alebo THC ako vysoko prečistenú aktívnu farmaceutickú zložku (API) - obsahujú formulácie, často označované ako izoláty. Tieto prípravky neobsahujú iné kanabinoidy, terpény alebo flavonoidy.

Iné prípravky obsahujú CBD a/alebo THC s celým spektrom zložiek rastliny konope vrátane iných fytokanabinoidov (napr. kanabichroménu, kanabigerolu, kyseliny ∆9-tetrahydrokanabinolovej alebo kyseliny kanabidiolovej), ako aj terpénov a flavonoidov, ktoré môžu mať te*****utické účinky. Ak chcete presne zistiť, čo liečivý výrobok z konope obsahuje, môžete požiadať výrobcu o vydanie analytického certifikátu. Te*****utické denné dávky CBD sa zvyčajne pohybujú v rozmedzí od 50 mg do 1500 mg, čo je viac ako v prípade THC, ktoré sa pohybujú v rozmedzí od 5 mg do 20 mg.

Jediné lieky na báze konope registrované austrálskym TGA sú Nabiximols (Sativex) a CBD (Epidyolex ).

Nabiximols (Sativex).

• Tento špeciálne vyvinutý extrakt sa dodáva vo forme oro-slizničného spreja so strednou maximálnou koncentráciou v plazme do 2 - 4 hodín.
• 80 mg výťažkov (nabiximolov) v mätovom oleji z Cannabis sativa L., folium cum flore (list a kvet konope), čo zodpovedá 27 mg delta-9-tetrahydrokanabinolu (THC) a 25 mg kanabidiolu (CBD) a menšiemu množstvu ďalších kanabinoidov (56 mg celkových kanabinoidov).
• Je indikovaný na liečbu spasticity spojenej so sklerózou multiplex.

Epidyolex.

• Perorálne prostredníctvom injekčnej striekačky.
• Indikovaný na liečbu neriešiteľnej detskej epilepsie.
• Epidyolex obsahuje 100 mg CBD/ml sezamového oleja a neobsahuje THC.
• Epidyolex bol nedávno zaradený do systému farmaceutických výhod (PBS) a austrálska vláda dotuje jeho cenu.

Medzi ďalšie konopné lieky, ktoré boli registrované regulačnými orgánmi mimo Austrálie, ale nie sú registrované v Austrálii, patria napr:

Dronabinol (Marinol).

• Izomér THC, ktorý sa dodáva ako prípravok na báze oleja, ktorý sa potom môže podávať vo forme kapsúl alebo tekutiny. Názov "dronabinol" sa používa pre čistý, synteticky získaný delta-9-tetrahydrokanabinol, a nie pre extrahovaný delta-9-tetrahydrokanabinol obsiahnutý v lieku Sativex.
• Registrovaný FDA na liečbu anorexie u pacientov s AIDS a na zvládanie nevoľnosti a vracania vyvolaných chemoterapiou v prípadoch, keď štandardná liečba proti nevoľnosti zlyhala.

Nabilón.

• Syntetický analóg kanabinoidu na perorálne podávanie, ktorý dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu za 1 až 4 hodiny.
• Synteticky vyrobený a registrovaný v USA Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu nevoľnosti a vracania vyvolaných chemoterapiou.

Použitie konope pri duševných ochoreniach

Úzkostné poruchy

Interakcia s receptorom CB1 má modulačný účinok na:

• GABAergický a glutamátergický prenos
• os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA)
• aktiváciu imunitného systému
• neuroplasticitu.
• Anxiolytické (a antidepresívne účinky) môžu byť sprostredkované aj prostredníctvom serotonínergických účinkov CBD prostredníctvom aktivácie receptorov 5-HT1A a agonizmu receptorov CB1 THC.
• Predpokladá sa aj modulácia limbických a paralimbických oblastí mozgu.
• CBD môže čiastočne inhibovať psychoaktívne účinky THC, čo vedie k anxiolýze.
• Štúdie nepreukazujú kauzálny vzťah medzi úzkosťou a užívaním kanabisu
• Malá štúdia preukázala prínos pri sociálnej úzkostnej poruche.
• Pri sociálnej úzkosti predliečenie CBD významne znížilo úzkosť, kognitívne poruchy a nepríjemné pocity v rečovom výkone skupiny so sociálnou úzkosťou a významne znížilo hyperalergiu v ich predvídavom prejave v porovnaní so skupinou s placebom.

PTSD

V prefrontálnej kôre, amygdale, PAG a hipokampe sa nachádzajú vysoké koncentrácie endokanabinoidných receptorov, ktoré tak majú úlohu pri získavaní a vyhasínaní strachu.

Malá retrospektívna štúdia na 80 pacientoch analyzujúca príznaky PTSD identifikovala viac ako 75 % zníženie skóre príznakov podľa Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS ), keď pacienti s PTSD užívali kanabis v porovnaní s tými, ktorí ho neužívali. Ďalšie štúdie prebiehajú.

Nabilon bol účinný pri znižovaní nočných môr pri PTSD, ale po ukončení užívania sa vyskytla recidíva.

• Dávka pri PTSD: 5 mg 1 hodinu pred spaním a titrovaná do 4,0 mg.
• Znášanlivosť bola zmiešaná.
• Dlhodobejšia bezpečnosť nebola stanovená
• Opatrnosť u pacientov s psychózou alebo BPAD.

Depresia

• Potenciálne antidepresívne účinky sú sprostredkované moduláciou endokanabinoidného systému a receptora 5-HT1A.
• Výsledky použitia kanabinoidov pri depresii sú zmiešané.
• Jedna štúdia zahŕňajúca pacientov s rakovinou, ktorí používali nabiximoly, ukázala významné zníženie nálady u tých, ktorí používali najvyššiu dávku (11 - 16 streknutí denne ) v porovnaní s placebom.
• Vzhľadom na kauzálny vzťah medzi kanabisom a depresiou by sa mali ľudia s veľkou depresívnou poruchou (MDD) alebo nízkou náladou vyhýbať vyšším dávkam THC.
• Napriek potenciálnej škodlivosti prierezový prieskum užívateľov liečebného konope (1429 užívateľov ) ukázal, že približne 50 % ho používa na depresiu a 58 % na úzkosť s vnímanou účinnosťou a ako náhradu za farmaceutické predpisy.

Nespavosť

• V prípade chronickej nespavosti bola vykonaná len jedna RCT. Štúdia ukázala, že dvojtýždňové nočné sublingválne podávanie kanabinoidného extraktu (ZTL-101) bolo dobre tolerované a zlepšilo príznaky nespavosti a kvalitu spánku u jedincov s chronickými príznakmi nespavosti.
• Kanabinoidy vykazujú sekundárne priaznivé účinky na spánok u pacientov s bolesťou, úzkosťou a posttraumatickou stresovou poruchou, ale dôkazy sú slabé.

Psychóza a schizofrénia

• THC, psychoaktívna zložka a agonista receptorov CB1, je silne spojený so psychózou a údaje naznačujú kauzálny vzťah.
• Údaje z 11 pracovísk v Európe a Brazílii zahŕňajúce pacientov s prvou epizódou psychózy ukázali, že každodenné užívanie kanabisu bolo spojené so zvýšenou pravdepodobnosťou psychotickej poruchy v porovnaní s osobami, ktoré ho nikdy neužívali, pričom takmer päťnásobne sa zvýšila pravdepodobnosť v prípade každodenného užívania vysokopotentných typov kanabisu s THC.
• Expozícia THC zvyšuje extracelulárny dopamín a glutamát a znižuje koncentrácie GABA v prefrontálnom kortexe, pričom zvýšenie striatálneho glutamátu súvisí s akútnou psychózou vyvolanou kanabisom.
• Na druhej strane kanabidiol (CBD) silne neaktivuje receptor CB1, čo prispieva k jeho minimálnym nepriaznivým psychomimetickým účinkom.
• CBD nepriamo zvyšuje endogénnu signalizáciu anandamidu inhibíciou intracelulárnej degradácie anandamidu katalyzovanej enzýmom amidhydrolázou mastných kyselín (FAAH), čo prispieva k antipsychotickým účinkom.
• Alternatívne mechanizmy k inhibícii FAAH, ktoré prispievajú k antipsychotickým účinkom, zahŕňajú interakcie so serotonínovými receptormi 5-HT1A , receptormi GPR55 a prechodnými receptorovými potenciálmi vaniloid-1.
• CBD sa ukázal ako prospešný pri pozitívnych psychotických príznakoch a schizofrénii rezistentnej na liečbu v dávkach 600 - 1500 mg/deň. Štúdie predpisovali CBD ako doplnok a porovnávali ho samostatne s antipsychotikami. CBD bola v štúdiách dobre tolerovaná. Okrem toho sa zvýšenie hladiny anandamidu pomocou CBD spájalo s klinickým zlepšením.
• V nedávnej RCT s jednorazovou dávkou sa zistilo, že 600 mg CBD dočasne normalizovalo aberantnú mozgovú aktivitu v parahipokampálnych, striatálnych a stredných mozgových oblastiach, ktorá je spojená so zvýšeným rizikom psychózy, čo ponúka potenciál ako ochranný prostriedok u mladých pacientov s vysokým klinickým rizikom (CHR) psychózy.
• V Spojenom kráľovstve prebieha klinická štúdia, v ktorej sa hodnotí účinnosť 600 mg CBD denne na zníženie príznakov psychózy u mladých ľudí s klinickým vysokým rizikom psychózy.

Bipolárna porucha

• Užívanie kanabisu môže zvýšiť riziko mánie a bipolárnej poruchy, hoci dôkazy nie sú také silné ako v prípade psychózy.
• Prípadové správy o používaní CBD sú zmiešané.
• Existuje postulovaná úloha agonistov receptorov CB2 pri stabilizácii nálady.
• DHD
• Kvalitatívna analýza diskusií na online fórach o užívaní kanabisu a ADHD ukázala, že štvrtina z nich považuje kanabis za te*****utický pri ADHD.
• Dospelí s ADHD môžu predstavovať podskupinu osôb, u ktorých po užívaní kanabinoidov dochádza k zmierneniu symptómov a nedochádza k poruchám kognitívnych funkcií, ako sa ukázalo v pilotnej RCT s použitím oromucinálneho spreja nabiximolu (kombinácia kanabinoidov a terpénov) u 30 dospelých s ADHD počas 6 týždňov .