Každý si zo školy pamätá: látky sa skladajú z molekúl, molekuly sa skladajú z atómov. Ak je zloženie rovnaké, potom je látka rovnaká. Veci sú však zložitejšie: z dvoch molekúl s rovnakým vzorcom môže byť jedna potrebným liekom a druhá nebezpečným jedom.
Dnes budeme skúmať, prečo zrkadlový obraz molekuly funguje inak, prečo astronautom denne predpisujú amfetamín, ako "zrkadlové" verzie ketamínu z neho robia antidepresívum alebo tabletku na spanie a čo je to "tragédia Thalidomid".
Rozmýšľali ste niekedy pri pohľade do zrkadla nad tým, čo by sa stalo, keby ste sa vy skutoční a vy zo zrkadla spojili a porovnali? Zdalo by sa, že by ste boli obaja rovnakí - dve ruky, dve nohy... ale odrážali by ste sa horizontálne. Napríklad znamienko na ľavom stehne vášho skutočného by sa presunulo na pravé stehno vášho zrkadlového.
Situácia je hypotetická, ale znie to ako opis nejakého zlého tripu. Vo svete chémie je však vyššie opísaná fantázia bežná, pričom má pomerne dôležitý význam pre vlastnosti chemických zlúčenín.
Dnes budeme skúmať, prečo zrkadlový obraz molekuly funguje inak, prečo astronautom denne predpisujú amfetamín, ako "zrkadlové" verzie ketamínu z neho robia antidepresívum alebo tabletku na spanie a čo je to "tragédia Thalidomid".
Rozmýšľali ste niekedy pri pohľade do zrkadla nad tým, čo by sa stalo, keby ste sa vy skutoční a vy zo zrkadla spojili a porovnali? Zdalo by sa, že by ste boli obaja rovnakí - dve ruky, dve nohy... ale odrážali by ste sa horizontálne. Napríklad znamienko na ľavom stehne vášho skutočného by sa presunulo na pravé stehno vášho zrkadlového.
Situácia je hypotetická, ale znie to ako opis nejakého zlého tripu. Vo svete chémie je však vyššie opísaná fantázia bežná, pričom má pomerne dôležitý význam pre vlastnosti chemických zlúčenín.
Čo sú to "zrkadlové" látky?
"Zrkadlové" látky sa nazývajú optické izoméry. Mimochodom, tento termín nie je najvydarenejší, pretože opisuje iba rotáciu polarizácie svetla pri prechode roztokmi rôznych optických izomérov tej istej látky. Širšie používaný termín jeenantioméry .Tento pojem najlepšie ilustruje obrázok.
V chémii nadobúda zlúčenina len jednu konfiguráciu, tú energeticky výhodnú, ktorá je spôsobená interakciou elektrónových obalov atómov. V tomto prípade je takouto výhodnou konfiguráciou vzájomného usporiadania atómov spojených s centrálnym atómom uhlíka triédrová pyramída (tetraedr). A usporiadanie jeho "rohov" môže byť buď ako na ľavej strane, alebo ako na pravej strane, a tieto "odrazy" sa nedajú kombinovať, nech by ste ich skrútili akokoľvek.
Mimochodom, chemici sa nad tým veľmi nezamýšľajú a optické izoméry nazývajú takto - ľavotočivé (L-izoméry) a pravotočivé (D-izoméry).
Môže sa to zdať ako ďalší zmätok fyziky alebo chémie a ich trojstupňových rovníc, ale vôbec nie: nejakým zázrakom (vlastne termodynamikou) sa ukázalo, že všetci sa skladáme z aminokyselín s L-konformáciou a sacharidov s D-konformáciou!
Zobraziť prílohu VoA0C6kGDy.jpeg"Zrkadlové" látky sa nazývajú optické izoméry. Mimochodom, tento termín nie je najvydarenejší, pretože opisuje iba rotáciu polarizácie svetla pri prechode roztokmi rôznych optických izomérov tej istej látky. Širšie používaný termín jeenantioméry .Tento pojem najlepšie ilustruje obrázok.
V chémii nadobúda zlúčenina len jednu konfiguráciu, tú energeticky výhodnú, ktorá je spôsobená interakciou elektrónových obalov atómov. V tomto prípade je takouto výhodnou konfiguráciou vzájomného usporiadania atómov spojených s centrálnym atómom uhlíka triédrová pyramída (tetraedr). A usporiadanie jeho "rohov" môže byť buď ako na ľavej strane, alebo ako na pravej strane, a tieto "odrazy" sa nedajú kombinovať, nech by ste ich skrútili akokoľvek.
Mimochodom, chemici sa nad tým veľmi nezamýšľajú a optické izoméry nazývajú takto - ľavotočivé (L-izoméry) a pravotočivé (D-izoméry).
Môže sa to zdať ako ďalší zmätok fyziky alebo chémie a ich trojstupňových rovníc, ale vôbec nie: nejakým zázrakom (vlastne termodynamikou) sa ukázalo, že všetci sa skladáme z aminokyselín s L-konformáciou a sacharidov s D-konformáciou!
Samozrejme, že z tohto pravidla existujú výnimky: D-aminokyseliny sa v prírode vyskytujú, ale je ich málo, majú veľmi špecifické vlastnosti (napr, regulácia metabolizmu u niektorých baktérií) a nie sú súčasťou bielkovín.
V slávnom Millerovom experimente, ktorý reprodukoval podmienky dávnej Zeme a tzv. štádium abiogenézy - vznik organických zlúčenín z anorganických, bola výstupom rovnaká zmes L- a D-aminokyselín.
Existuje niekoľko hypotéz vysvetľujúcich prevahu L-foriem (napríklad, že žiarenie "mladého" Slnka bolo čiastočne polarizované a absorbované D-aminokyselinami s ich následnou deštrukciou), ale v súčasnosti príliš nepokročili vo vysvetľovaní, prečosirané protoorganizmy na samoreprodukciu predsa len "vybrali" L-aminokyseliny.
Všetci vedci sa však zhodujú v jednom: fenomén "homochirality", teda využívania výlučne L- alebo D-aminokyselín, je jedným z kľúčových bodov stability molekúl bielkovín.
Zaujímavé je, že naše telo nedokáže tráviť D-aminokyseliny a L-sacharidy.Tento milý fakt viedol biochemikov k veľmi sadistickému mentálnemu experimentu známemu ako "zrkadlový svet".
Predstavte si, že sa ocitnete na planéte identickej so Zemou, ale kde je chiralita aminokyselín a sacharidov obrátená. Zomreli by ste od hladu (a možno aj na otravu), aj keby ste mali dostatok ľahko stráviteľnej potravy.
V slávnom Millerovom experimente, ktorý reprodukoval podmienky dávnej Zeme a tzv. štádium abiogenézy - vznik organických zlúčenín z anorganických, bola výstupom rovnaká zmes L- a D-aminokyselín.
Existuje niekoľko hypotéz vysvetľujúcich prevahu L-foriem (napríklad, že žiarenie "mladého" Slnka bolo čiastočne polarizované a absorbované D-aminokyselinami s ich následnou deštrukciou), ale v súčasnosti príliš nepokročili vo vysvetľovaní, prečosirané protoorganizmy na samoreprodukciu predsa len "vybrali" L-aminokyseliny.
Všetci vedci sa však zhodujú v jednom: fenomén "homochirality", teda využívania výlučne L- alebo D-aminokyselín, je jedným z kľúčových bodov stability molekúl bielkovín.
Zaujímavé je, že naše telo nedokáže tráviť D-aminokyseliny a L-sacharidy.Tento milý fakt viedol biochemikov k veľmi sadistickému mentálnemu experimentu známemu ako "zrkadlový svet".
Predstavte si, že sa ocitnete na planéte identickej so Zemou, ale kde je chiralita aminokyselín a sacharidov obrátená. Zomreli by ste od hladu (a možno aj na otravu), aj keby ste mali dostatok ľahko stráviteľnej potravy.
Bratia amfetamínoví
Dostaňme sa trochu nad hlbiny biochémie a pozrime sa na to, ako chiralita ovplyvňuje náš každodenný život. Vezmime si napríklad takú známu drogu, akou je amfetamín. Je schválený FDA (Úradom pre kontrolu potravín a liečiv) a predáva sa pod obchodným názvom Adderall na liečbu narkolepsie.
Má dva enantioméry, L-amfetamín (levoamfetamín) a D-amfetamín (dextroamfetamín alebo dexedrín).
Pri klasických technikách syntézy je výstupom takzvaný racemát, zmes L- a D-enantiomérov v približne rovnakom pomere. Existujú aj metódy "stereoselektívnej"syntézy, ktoré umožňujú selektívne získať jeden z enantiomérov.
Pokiaľ ide o biologické vlastnosti levoamfetamínu a dexedrínu, rozdiely sú pomerne významné - levoamfetamín ťažko prechádza cez BBB (hematoencefalickú bariéru, systém špecializovaných buniek a bielkovín, ktoré "filtrujú" chemické látky vstupujúce do mozgového tkaniva) a má najmä periférne účinky - zvýšenie krvného tlaku, zvýšenie srdcovej frekvencie.
Zatiaľ čo D-enantiomér má hlavne účinky na CNS: je viac ako štyrikrát účinnejší pri uvoľňovaní dopamínu ako L-izomér.
Dostaňme sa trochu nad hlbiny biochémie a pozrime sa na to, ako chiralita ovplyvňuje náš každodenný život. Vezmime si napríklad takú známu drogu, akou je amfetamín. Je schválený FDA (Úradom pre kontrolu potravín a liečiv) a predáva sa pod obchodným názvom Adderall na liečbu narkolepsie.
Má dva enantioméry, L-amfetamín (levoamfetamín) a D-amfetamín (dextroamfetamín alebo dexedrín).
Pri klasických technikách syntézy je výstupom takzvaný racemát, zmes L- a D-enantiomérov v približne rovnakom pomere. Existujú aj metódy "stereoselektívnej"syntézy, ktoré umožňujú selektívne získať jeden z enantiomérov.
Pokiaľ ide o biologické vlastnosti levoamfetamínu a dexedrínu, rozdiely sú pomerne významné - levoamfetamín ťažko prechádza cez BBB (hematoencefalickú bariéru, systém špecializovaných buniek a bielkovín, ktoré "filtrujú" chemické látky vstupujúce do mozgového tkaniva) a má najmä periférne účinky - zvýšenie krvného tlaku, zvýšenie srdcovej frekvencie.
Zatiaľ čo D-enantiomér má hlavne účinky na CNS: je viac ako štyrikrát účinnejší pri uvoľňovaní dopamínu ako L-izomér.
Prečo sa to teda deje? Jedným zo základných pravidiel biochémie je, že substrát musí pasovať k enzýmu ako kľúč k zámku. Toisté pravidlo platí aj pre farmakológiu: liečivá látka musí mať štrukturálnu afinitu k svojmu cieľu.
Keďže "väzobné miesto" cieľového proteínu nerozoznáva štruktúru celej molekuly, ale len usporiadanie jednotlivých atómov, a na základe toho molekula proteínu buď zastaví svoju činnosť, alebo sa aktivuje, malý rozdiel v priestorovej polohe jedného alebo dvoch atómov môže zohrávať obrovskú úlohu.
Ak sa pozorne pozriete na objemovú štruktúru rôznych enantiomérov amfetamínu, uvidíte rozdiel v polohe atómov v priestore (modrý je atóm dusíka). A to je kľúčový bod pri väzbe na bielkoviny, napríklad na ten istý dopamínový transportér (DAT).
Keďže "väzobné miesto" cieľového proteínu nerozoznáva štruktúru celej molekuly, ale len usporiadanie jednotlivých atómov, a na základe toho molekula proteínu buď zastaví svoju činnosť, alebo sa aktivuje, malý rozdiel v priestorovej polohe jedného alebo dvoch atómov môže zohrávať obrovskú úlohu.
Ak sa pozorne pozriete na objemovú štruktúru rôznych enantiomérov amfetamínu, uvidíte rozdiel v polohe atómov v priestore (modrý je atóm dusíka). A to je kľúčový bod pri väzbe na bielkoviny, napríklad na ten istý dopamínový transportér (DAT).
Zaujímavosť: Dexedrín sapoužíval v kozmickej medicíne a pri letoch amerických astronautov. Vidíte, že hrať sa s tlakom a hemodynamikou v nulovej gravitácii, s aktívnou redistribúciou telesných tekutín, je dosť nebezpečné.Ale potrebujeme niečo, čo udrží astronautov v kondícii, však?
Tu je zloženie lekárničky pre astronautov - ako vidíte vstĺpcoch"Uložené/použité",mesační výskumníci radi miešali dexedrín so skopolamínom.
Táto zmes bola údajne mimoriadne účinná pri liečbe nevoľnosti. Existovaloaj nariadenie, podľa ktorého museli astronauti pri zostupe z obežnej dráhy užiť 10 mg dexedrínu.
Tu je zloženie lekárničky pre astronautov - ako vidíte vstĺpcoch"Uložené/použité",mesační výskumníci radi miešali dexedrín so skopolamínom.
Táto zmes bola údajne mimoriadne účinná pri liečbe nevoľnosti. Existovaloaj nariadenie, podľa ktorého museli astronauti pri zostupe z obežnej dráhy užiť 10 mg dexedrínu.
Bezpečný trankvilizér s nuansou
V histórii a farmakológii užívania rôznych enantiomérov sa okrem zábavného dobývania Mesiaca amfetamínom vyskytli aj veľmi temné stránky, ako napríklad thalidomid.
Je známe, že ženy sa počas tehotenstva stávajú "podmienečne príčetnými" v dôsledku veľkej "hormonálnej búrky ", ktorá sa prejavuje nespavosťou, nevoľnosťou, nepokojom a zvláštnymi chuťovými preferenciami, ako napríklad dožadovanie sa sendviča s džemom a šunkou o jednej v noci. Koncom 50. rokov minulého storočia lekári upriamili svoju pozornosť na čoraz populárnejší talidomid, bezpečný liek na upokojenie bez vážnych vedľajších účinkov.
Áno, zmierňoval úzkosť a podivné poruchy správania, ale tu je ten háčik - nikdy predtým sa v tehotenstve nepoužíval, dokonca ani u potkanov.
Len 2 - 3 roky po jeho zavedení do praxe lekárov prekvapilo narodenie obrovského množstva detí s najrôznejšími deformáciami: niektoré nemali nohy, iné ruky a niektoré sa narodili úplne bez mozgu (doslova).Začali skúmať históriu liekov na predpis v tehotenstve a našli talidomid.
V histórii a farmakológii užívania rôznych enantiomérov sa okrem zábavného dobývania Mesiaca amfetamínom vyskytli aj veľmi temné stránky, ako napríklad thalidomid.
Je známe, že ženy sa počas tehotenstva stávajú "podmienečne príčetnými" v dôsledku veľkej "hormonálnej búrky ", ktorá sa prejavuje nespavosťou, nevoľnosťou, nepokojom a zvláštnymi chuťovými preferenciami, ako napríklad dožadovanie sa sendviča s džemom a šunkou o jednej v noci. Koncom 50. rokov minulého storočia lekári upriamili svoju pozornosť na čoraz populárnejší talidomid, bezpečný liek na upokojenie bez vážnych vedľajších účinkov.
Áno, zmierňoval úzkosť a podivné poruchy správania, ale tu je ten háčik - nikdy predtým sa v tehotenstve nepoužíval, dokonca ani u potkanov.
Len 2 - 3 roky po jeho zavedení do praxe lekárov prekvapilo narodenie obrovského množstva detí s najrôznejšími deformáciami: niektoré nemali nohy, iné ruky a niektoré sa narodili úplne bez mozgu (doslova).Začali skúmať históriu liekov na predpis v tehotenstve a našli talidomid.
Prirodzene, jeho používanie bolo okamžite zastavené a začalo sa niekoľkoročné vyšetrovanie, ako je možné, že bol vôbec povolený na trhu. Nebudem čitateľa unavovať peripetiami pokusov, ale prejdem k podstate.
Syntézou, ktorá nebola stereoselektívna, vznikli dva enantioméry, D- a L-. Jeden z nich bol naozaj dobrým a vhodným uspávadlom bez vedľajších účinkov, druhý bol teratogén, t. j. spôsoboval vrodené deformácie.
Podstata toxického pôsobenia talidomidu (zlého brata enantioméru) spočívala v tom, že sa podobne ako yperit zabudoval do DNA. Hoci je to len jeden z mnohých objavených mechanizmov toxického pôsobenia, v situácii, keď máte masu neustále sa deliacich buniek, ktorá rastie míľovými krokmi, je práve toto rozhodujúce.
Syntézou, ktorá nebola stereoselektívna, vznikli dva enantioméry, D- a L-. Jeden z nich bol naozaj dobrým a vhodným uspávadlom bez vedľajších účinkov, druhý bol teratogén, t. j. spôsoboval vrodené deformácie.
Podstata toxického pôsobenia talidomidu (zlého brata enantioméru) spočívala v tom, že sa podobne ako yperit zabudoval do DNA. Hoci je to len jeden z mnohých objavených mechanizmov toxického pôsobenia, v situácii, keď máte masu neustále sa deliacich buniek, ktorá rastie míľovými krokmi, je práve toto rozhodujúce.
Séria tragických udalostí a postihnutí spôsobených týmto liekom sa nazýva talidomidová tragédia.Najzaujímavejšie je, že výrobná spoločnosť na platbách obetiam vôbec neskrachovala, navyše, Grünenthalu sa stále darí a prosperuje, vyrába opioidné analgetikum tramadol.
A občas odčerpá aj mizerných 50 miliónov eur rôznym organizáciám ľudí s postihnutím.
Samozrejme, aj naša "milovaná"FDA zaviedla niekoľko ďalších povinných testov teratogenity, ktoré boli pred talidomidovou tragédiou výlučne v kompetencii farmaceutických spoločností.
Ketamín: halucinogén, antidepresívum alebo sedatívum?
Okrem toho existuje mnoho ďalších prípadov, v ktorých bolo rozhodujúce umiestnenie jedného alebo dvoch atómov v molekule, ako napríklad pri syntéze citalopramu a escitalopramu (L-izoméru).
Druhý sa od prvého líši väčšou afinitou (selektivitou) k serotonínovému transportéru, ktorý pumpuje serotonín po uvoľnení späť do neurónu. Keď sa tento transportér zablokuje, predĺži sa čas, počas ktorého serotonín zostáva v intersynaptickom priestore, a tým sa zvýši antidepresívny účinok lieku.
Z ďalších sľubných antidepresív môžeme spomenúť ketamín, ktorý sa predtým používal výlučne na celkovú anestéziu. Existuje aj vo forme dvoch optických izomérov - arketamínu (R-ketamínu) a esketamínu (S-ketamínu).
Lekári a farmakológovia dlho nevenovali pozornosť rozdielom medzi racemátom a monoúplnou individuálnou formou, ale teraz, keď sa látka aktívne skúma ako antidepresívum a na liečbu rôznych druhov úzkostných porúch, sa týmto rozdielom venuje väčšia pozornosť.
Arketamín je viac ako 4-krát menej aktívny ako esketamín, pokiaľ ide o NMDA-receptory, ktorých blokáda je príčinou rozprávkových halucinácií.
A občas odčerpá aj mizerných 50 miliónov eur rôznym organizáciám ľudí s postihnutím.
Samozrejme, aj naša "milovaná"FDA zaviedla niekoľko ďalších povinných testov teratogenity, ktoré boli pred talidomidovou tragédiou výlučne v kompetencii farmaceutických spoločností.
Ketamín: halucinogén, antidepresívum alebo sedatívum?
Okrem toho existuje mnoho ďalších prípadov, v ktorých bolo rozhodujúce umiestnenie jedného alebo dvoch atómov v molekule, ako napríklad pri syntéze citalopramu a escitalopramu (L-izoméru).
Druhý sa od prvého líši väčšou afinitou (selektivitou) k serotonínovému transportéru, ktorý pumpuje serotonín po uvoľnení späť do neurónu. Keď sa tento transportér zablokuje, predĺži sa čas, počas ktorého serotonín zostáva v intersynaptickom priestore, a tým sa zvýši antidepresívny účinok lieku.
Z ďalších sľubných antidepresív môžeme spomenúť ketamín, ktorý sa predtým používal výlučne na celkovú anestéziu. Existuje aj vo forme dvoch optických izomérov - arketamínu (R-ketamínu) a esketamínu (S-ketamínu).
Lekári a farmakológovia dlho nevenovali pozornosť rozdielom medzi racemátom a monoúplnou individuálnou formou, ale teraz, keď sa látka aktívne skúma ako antidepresívum a na liečbu rôznych druhov úzkostných porúch, sa týmto rozdielom venuje väčšia pozornosť.
Arketamín je viac ako 4-krát menej aktívny ako esketamín, pokiaľ ide o NMDA-receptory, ktorých blokáda je príčinou rozprávkových halucinácií.
R-izomér má zasa dve jedinečné vlastnosti: aktiváciu AMPA-receptorov (receptory normálne aktivované glutamátom a podieľajúce sa na vzniku tzv. dlhodobej potencie - jedného z biologických základov pamäťového procesu) a tvorbu jedinečného metabolitu charakteristického len pre arketamín - (2R,6R)-HNK.
Tento metabolit, zjednodušene nazývaný hydroxynoroketamín, presnejšie jeho R-stereoizomér, je stredne silným psychostimulantom a dobrým antidepresívom.
Tento metabolit, zjednodušene nazývaný hydroxynoroketamín, presnejšie jeho R-stereoizomér, je stredne silným psychostimulantom a dobrým antidepresívom.
Za zmienku stojí aj jeho dvojča, esketamín. Je to silnejší NMDA-antagonista a inhibítor spätného vychytávania dopamínu. Ak si však myslíte, že je to dobrá vec, mýlite sa. Keď je tohto neurotransmitera veľa, človek sa začne cítiť, mierne povedané, mimo tejto reality.
Príkladom takéhoto stavu by mohlo byť alkoholické delírium - tento patologický stav sa svojím mechanizmom čiastočne podobá účinkom podávania čistého esketamínu.
Ak sa však pacientovi podá veľmi veľa esketamínu, upadne do veľmi miernej ( zhľadiska tolerancie ) anestézie, po ktorej opustení bude osoba takmer úplne bez postnarkotickej agitácie, ktorá sa pomerne často pozoruje pri použití "klasického" racemického ketamínu.
Príkladom takéhoto stavu by mohlo byť alkoholické delírium - tento patologický stav sa svojím mechanizmom čiastočne podobá účinkom podávania čistého esketamínu.
Ak sa však pacientovi podá veľmi veľa esketamínu, upadne do veľmi miernej ( zhľadiska tolerancie ) anestézie, po ktorej opustení bude osoba takmer úplne bez postnarkotickej agitácie, ktorá sa pomerne často pozoruje pri použití "klasického" racemického ketamínu.
A to je len malý zlomok všetkých možných príkladov rozdielov v biologickej aktivite optických izomérov liečiv.
V súčasnosti prebieha mnoho klinických štúdií, ktoré by mali odhaliť tieto klinicky najvýznamnejšie rozdiely v aktivite látok, ktoré sa doteraz používali len ako racemické zmesi.
A tieto rozdiely môžu byť vo svojej sile zanedbateľné (pacientovi sa nič nebezpečné nestane, ak použije citalopram namiesto escitalopramu) alebo veľmi významné, ako v prípade talidomidu.
V súčasnosti prebieha mnoho klinických štúdií, ktoré by mali odhaliť tieto klinicky najvýznamnejšie rozdiely v aktivite látok, ktoré sa doteraz používali len ako racemické zmesi.
A tieto rozdiely môžu byť vo svojej sile zanedbateľné (pacientovi sa nič nebezpečné nestane, ak použije citalopram namiesto escitalopramu) alebo veľmi významné, ako v prípade talidomidu.