Úvod
Bupropión, predávaný pod názvom Wellbutrin (vo forme s predĺženým uvoľňovaním, s okamžitým uvoľňovaním alebo s predĺženým uvoľňovaním), Zyban a známy aj ako amfebutamón, je katinónový liek používaný na označenie na liečbu veľkej depresívnej poruchy a odvykanie od fajčenia. Bupropión sa používa aj off-label na sezónnu afektívnu poruchu a ADHD. Bupropión sa užíva aj rekreačne pre svoje delirantné a stimulačné účinky. Je to inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu a dopamínu (NDRI) a antagonista nikotínových acetylcholínových receptorov. Svoje delirantné účinky môže vyvolávať prostredníctvom antagonizmu nikotínových acetylcholínových receptorov.
Tento návod predstavuje jednoduchú syntézu tejto látky s podrobným vysvetlením jednotlivých krokov metódy. Táto metóda si nevyžaduje veľa chemikálií, skla a zručností a má pomerne dobrý výťažok. Na konci tejto témy nájdete aj videonávod na syntézu.
Bupropión, je molekula triedy katinónov so substituovaným atómom chlóru na R3 fenylového kruhu a terc-btylamínom na aminoskupine. Katinóny sú podkategóriou amfetamínov, ktoré majú spoločnú základnú amfetamínovú štruktúru fenylového kruhu viazaného na aminoskupinu (NH2) prostredníctvom etylového reťazca a dodatočnú metylovú substitúciu na Rα. Bupropión a iné katinóny sa odlišujú ketónovou substitúciou na beta uhlíku amfetamínového skeletu, čo znamená, že ide o β-keto-amfetamíny.
Hodnotenie obtiažnosti: 4/10Tento návod predstavuje jednoduchú syntézu tejto látky s podrobným vysvetlením jednotlivých krokov metódy. Táto metóda si nevyžaduje veľa chemikálií, skla a zručností a má pomerne dobrý výťažok. Na konci tejto témy nájdete aj videonávod na syntézu.
Bupropión, je molekula triedy katinónov so substituovaným atómom chlóru na R3 fenylového kruhu a terc-btylamínom na aminoskupine. Katinóny sú podkategóriou amfetamínov, ktoré majú spoločnú základnú amfetamínovú štruktúru fenylového kruhu viazaného na aminoskupinu (NH2) prostredníctvom etylového reťazca a dodatočnú metylovú substitúciu na Rα. Bupropión a iné katinóny sa odlišujú ketónovou substitúciou na beta uhlíku amfetamínového skeletu, čo znamená, že ide o β-keto-amfetamíny.
Vybavenie a sklo.
- 50 ml banka s okrúhlym dnom (RBF);
- Magnetické miešadlo s ohrievačom;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- 50 ml kvapkací lievik na vyrovnávanie tlaku;
- Vodný kúpeľ s ľadom;
- Rotovap stroj;
- Zdroj vákua;
- Lievik;
- 250 alebo 500 ml Oddeľovací lievik;
- Buchnerova banka a lievik [pri malých množstvách sa môže použiť Schottov filter];
- Laboratórne váhy (vhodné sú 0,01 - 100 g) [závisí od zaťaženia syntézou];
- laboratórny teplomer (10 °C až 100 °C);
- 500 ml x2; 100 ml x2 kadičky;
- 250 ml x2 Erlenmeyerove banky;
- filtračný papier;
- Indikačný papier pH;
- Pasteurova pipeta (médium);
- Sklenená tyčinka a špachtľa;
Reagencie.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlórpropiofenónu ( 1);
- 5,0 ml dichlórmetánu (CH2Cl2);
- 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku brómu (Br2) v dichlórmetáne;
- 5 ml t-butilaminu;
- 5 ml N-metylpyrolidinónu (NMP);
- ~250 ml destilovanej vody;
- 75 ml dietyléteru (alebo petroléteru);
- ~100 g bezvodý uhličitan draselný (K2CO3) [alebo MgSO4, Na2SO4];
- ~50 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej (HCl:izopropylalkohol 20:100 v:v);
Bupropion hydrochlorid [2-(terc-butylamino)-1-(3-chlórfenyl)propán-1-ón hydrochlorid]
Bod varu: 334,8 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 233-234 °C;
Molekulová hmotnosť: 276,2 g/mol;
Hustota: N/D;
Číslo CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 voľná báza].
Postup
3'-chlórpropiofenón (1) na 2-bróm-3'-chlórpropiofenón (2)
Do 50 ml banky s okrúhlym dnom (RBF) vložte 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlórpropiofenónu (1), pridajte 5,0 ml dichlórmetánu (CH2Cl2) a magnetické miešadlo a miešajte, kým sa pevná látka nerozpustí. Banku upnite do digestora a pripojte 50 ml kvapkaciu nálevku na vyrovnávanie tlaku. Do lievika nalejte 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku Br2 v CH2Cl2 a pridajte niekoľko kvapiek do RBF. Ak sa reakcia nezačne okamžite (podľa zmiznutia farby brómu), zahrejte banku krátko rukou alebo teplým vodným kúpeľom. Keď sa reakcia začne, farba brómu rýchlo zmizne a RBF by sa mala umiestniť do ľadového kúpeľa. Roztok brómu sa teraz môže do banky pridávať po kvapkách za stáleho miešania; roztok brómu pridávajte len tak rýchlo, aby farba brómu zmizla pred pridaním ďalšej kvapky. Po pridaní všetkého brómu odstráňte kvapkací lievik a vložte jednoduchý destilačný prístroj alebo rotovapku. Destilujte rozpúšťadlo z reakčnej zmesi umiestnením miešaného RBF do vyhrievaného vodného kúpeľa (55 - 60 °C). Keď sa vydestiluje všetok dichlórmetán (v dôsledku strát pri odparovaní sa nazbiera o niečo menej ako 10 ml), teplota destilátu by mala stúpnuť na 40 °C ( teplota dichlórmetánu), odstráňte destilačný prístroj.
Do 50 ml banky s okrúhlym dnom (RBF) vložte 1,0 g (5,9 mmol) 3'-chlórpropiofenónu (1), pridajte 5,0 ml dichlórmetánu (CH2Cl2) a magnetické miešadlo a miešajte, kým sa pevná látka nerozpustí. Banku upnite do digestora a pripojte 50 ml kvapkaciu nálevku na vyrovnávanie tlaku. Do lievika nalejte 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M roztoku Br2 v CH2Cl2 a pridajte niekoľko kvapiek do RBF. Ak sa reakcia nezačne okamžite (podľa zmiznutia farby brómu), zahrejte banku krátko rukou alebo teplým vodným kúpeľom. Keď sa reakcia začne, farba brómu rýchlo zmizne a RBF by sa mala umiestniť do ľadového kúpeľa. Roztok brómu sa teraz môže do banky pridávať po kvapkách za stáleho miešania; roztok brómu pridávajte len tak rýchlo, aby farba brómu zmizla pred pridaním ďalšej kvapky. Po pridaní všetkého brómu odstráňte kvapkací lievik a vložte jednoduchý destilačný prístroj alebo rotovapku. Destilujte rozpúšťadlo z reakčnej zmesi umiestnením miešaného RBF do vyhrievaného vodného kúpeľa (55 - 60 °C). Keď sa vydestiluje všetok dichlórmetán (v dôsledku strát pri odparovaní sa nazbiera o niečo menej ako 10 ml), teplota destilátu by mala stúpnuť na 40 °C ( teplota dichlórmetánu), odstráňte destilačný prístroj.
2-bróm-3'-chlórpropiofenón (2) na voľnú bázu bupropionu (3)
Malé množstvo hustej kvapaliny, ktoré v tejto fáze zostáva v banke, je 2-bróm-3'-chlórpropiofenón (2), ktorý je miernym lachrymátorom (pozri vyššie uvedené bezpečnostné opatrenia). Pomocou lievika pridajte do banky 10 ml zmesi t-butilaminu a N-metylpyrolidinónu (NMP) v pomere 50:50 a zahrievajte (nezatvorenú) banku pri teplote 55 - 60 °C (vodný kúpeľ s miešaním počas 10 minút). Banka teraz obsahuje (3), voľnú bázickú formu bupropionu. [Hoci sa pri tvorbe ( 3) spotrebovala väčšina lachrymátora (2), mali by ste pokračovať v práci v digestore.] Okrem (3 ) sú v banke ešte dve ďalšie látky: prebytočný t-butylamín a rozpúšťadlo NMP. Všetky tri látky sú rozpustné v éteri, ale posledné dve sú rozpustné aj vo vode, zatiaľ čo (3 ) ako voľná báza nie je. Tieto rozdiely v rozpustnosti využijeme na izoláciu nášho produktu v čistej forme. Obsah banky prenesieme do oddeľovacieho lievika, pridáme 25 ml destilovanej vody a zmes 3-krát extrahujeme 25 ml porciami éteru (alebo petroléteru), pričom éterové extrakty zozbierame a spojíme v kadičke. Nezabudnite počas každej extrakcie dobre pretrepať oddeľovací lievik a počkať, kým sa vrstvy úplne oddelia. [Pozor! Éter je veľmi prchavý a vzniká tlak!] Éterová vrstva (vrstvy) bude na vrchu a bude obsahovať váš produkt (3), zatiaľ čo vodná vrstva bude na dne. Vodná vrstva obsahuje rozpúšťadlo NMP a prebytočný t-butylamín; túto vrstvu vyhoďte, prepláchnite lievik destilovanou vodou a vráťte kombinované éterové extrakty do separačného lievika. Päťkrát pretrepte éterový roztok s 25 ml porciami vody, pričom zakaždým nechajte vrstvy oddeliť a potom zlikvidujte vodnú vrstvu. Roztok éteru preneste do čistej, suchej Erlenmeyerovej banky a odstráňte všetku zostávajúcu vodu miešaním v kadičke s bezvodým K2CO3 (alebo MgSO4, Na2SO4). K2CO3 by ste mali pridávať dovtedy, kým sa nový materiál nebude voľne víriť v rozpúšťadle bez zhlukovania. Priemerný výťažok 75 - 85 %.
Malé množstvo hustej kvapaliny, ktoré v tejto fáze zostáva v banke, je 2-bróm-3'-chlórpropiofenón (2), ktorý je miernym lachrymátorom (pozri vyššie uvedené bezpečnostné opatrenia). Pomocou lievika pridajte do banky 10 ml zmesi t-butilaminu a N-metylpyrolidinónu (NMP) v pomere 50:50 a zahrievajte (nezatvorenú) banku pri teplote 55 - 60 °C (vodný kúpeľ s miešaním počas 10 minút). Banka teraz obsahuje (3), voľnú bázickú formu bupropionu. [Hoci sa pri tvorbe ( 3) spotrebovala väčšina lachrymátora (2), mali by ste pokračovať v práci v digestore.] Okrem (3 ) sú v banke ešte dve ďalšie látky: prebytočný t-butylamín a rozpúšťadlo NMP. Všetky tri látky sú rozpustné v éteri, ale posledné dve sú rozpustné aj vo vode, zatiaľ čo (3 ) ako voľná báza nie je. Tieto rozdiely v rozpustnosti využijeme na izoláciu nášho produktu v čistej forme. Obsah banky prenesieme do oddeľovacieho lievika, pridáme 25 ml destilovanej vody a zmes 3-krát extrahujeme 25 ml porciami éteru (alebo petroléteru), pričom éterové extrakty zozbierame a spojíme v kadičke. Nezabudnite počas každej extrakcie dobre pretrepať oddeľovací lievik a počkať, kým sa vrstvy úplne oddelia. [Pozor! Éter je veľmi prchavý a vzniká tlak!] Éterová vrstva (vrstvy) bude na vrchu a bude obsahovať váš produkt (3), zatiaľ čo vodná vrstva bude na dne. Vodná vrstva obsahuje rozpúšťadlo NMP a prebytočný t-butylamín; túto vrstvu vyhoďte, prepláchnite lievik destilovanou vodou a vráťte kombinované éterové extrakty do separačného lievika. Päťkrát pretrepte éterový roztok s 25 ml porciami vody, pričom zakaždým nechajte vrstvy oddeliť a potom zlikvidujte vodnú vrstvu. Roztok éteru preneste do čistej, suchej Erlenmeyerovej banky a odstráňte všetku zostávajúcu vodu miešaním v kadičke s bezvodým K2CO3 (alebo MgSO4, Na2SO4). K2CO3 by ste mali pridávať dovtedy, kým sa nový materiál nebude voľne víriť v rozpúšťadle bez zhlukovania. Priemerný výťažok 75 - 85 %.
Voľná báza bupropionu (3) na hydrochlorid bupropionu (4)
V tejto chvíli vaša kadička obsahuje roztok voľnej bázy bupropionu (3) v éteri. Podobne ako väčšina amínov je voľná báza tejto zlúčeniny rozpustná v éteri a nerozpustná vo vode. Keď však (3) zreaguje s kyselinou, vytvorí soľ, ktorá bude mať opačné vlastnosti rozpustnosti, bude nerozpustná v éteri, ale rozpustná vo vode. Väčšina liečiv sú amíny, ako napríklad bupropión, a takmer vždy sa uvádzajú na trh a podávajú vo forme soli, zvyčajne chloridu. Podľa starej konvencie sa chloridy amínov vo farmácii a medicíne označujú ako "hydrochlorid": napr. hydrochlorid morfínu, hydrochlorid fluoxetínu (Prozac). Chlorovodíkovú soľ vytvoríme v zmesi rozpúšťadiel pozostávajúcej prevažne z éteru, aby sa vyzrážala v kryštalickej forme. Dekantujte éterový roztok cez lievik voľne upchatý vatou do suchej kadičky chladenej v ľadovom kúpeli. Biely prášok, ktorý zostane, je sušiace činidlo, K2CO3. Tento prášok premiešajte s dostatočným množstvom čerstvého éteru, aby sa pokryl, nechajte ho usadiť a dekantujte éter cez ten istý lievik s bavlnenou zátkou (alebo použite jednoduchý filtračný papier) do kadičky v ľadovom kúpeli. Potom môžete bavlnenú zátku a vysušovadlo K2CO3 vyhodiť. Pomocou Pasteurovej pipety pridávajte do vychladnutého roztoku éteru po kvapkách a za ručného miešania roztok koncentrovanej HCl:izopropylalkohol v pomere 20:100 v:v, kým obsah kadičky nebude kyslý ako pH papier. Bude potrebných niekoľko plných pipiet; pH otestujte dotykom miešacej tyčinky navlhčenej roztokom s malým kúskom pH papiera navlhčeného vodou. Približne v polovici bodu ekvivalencie sa v kadičke začnú tvoriť iskrivé biele kryštáliky bupropionhydrochloridu ( 4). Keď je pH kadičky < 3, bolo pridané dostatočné množstvo kyseliny. Kadičku voľne zakryte hodinovým sklíčkom a nechajte ju 5 až 10 minút dôkladne chladiť v ľadovom kúpeli. Kryštáliky zozbierajte jemnou vákuovou filtráciou, dvakrát ich premyte malými dávkami éteru a nechajte ich vysušiť na vzduchu. [Počas vákuovej filtrácie nevháňajte do kryštálov prudký prúd vzduchu; ak to urobíte, môžu vyvinúť statický elektrický náboj a pri priblížení špachtľou budú poskakovať po stole ako mexické fazuľky.
Videonávod na syntézu
Last edited by a moderator: