Казалось бы, все уже давно знают, как создается новое лекарство, особенно после Ковида-19, когда все наблюдали за теми самыми клиническими испытаниями вакцин. Однако все не так просто. В двух словах - в этой публикации вы узнаете, как долго длится процесс создания лекарства и насколько он дорог. И, возможно, вы догадаетесь, что если по телевизору говорят, что ученые открыли вещество, способное победить рак или другую болезнь, то бежать в аптеку в надежде купить это новое лекарство еще рано.
Идея
Идея
- Для того чтобы ученые или фармацевтическая фирма начали разработку лекарства, необходимо сочетание нескольких факторов.
- Социальная значимость заболевания.
- Известные молекулярные механизмы развития болезни.
- Финансовые ресурсы и возможность создать конкретное лекарство.
Другими словами, должна быть идея.
Что представляет собой "мишень" для лекарства?
Команда ученых вместе выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или профилактики заболевания.
Мишень для лекарства - это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Наиболее распространенными мишенями для лекарств являются белки - рецепторы и ферменты. На инфографике показано, какие макромолекулы чаще всего становятся мишенями для лекарств. Забегая вперед, отметим, что вещество - лекарство - затем подбирается к "мишени". Самый распространенный пример - циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (лекарство).
Поиск лигандов
После того как ученые нашли мишень для лекарства, им нужно понять, чем в нее "целиться". Лиганд (потенциальное лекарство) - это химическое соединение (обычно низкомолекулярное), которое специфически взаимодействует со своей мишенью и тем самым влияет на процессы внутри клетки.
Изучить все возможные вещества, конечно, нереально: существует не менее 1040 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывается ряд ограничений, что значительно сужает круг поиска.
В качестве отправной точки обычно используются библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ.
Первоначально скрининговый анализ помогает определить, влияют ли выбранные лиганды на исследуемую мишень. Скрининговый анализ может быть лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico).
Лабораторный скрининг: На специальных предметных стеклах робот выкапывает тестовые вещества из пипеток по заранее заданной программе.
Слайды представляют собой пластины, содержащие лунки с тысячами микролитров различных целевых белков или целых генетически модифицированных клеток.
Затем происходит считывание данных, которое показывает, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флуоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.
Оптимизация
Из тысяч доступных веществ с определенными свойствами необходимо отобрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и тестирования на бактериях или клеточных культурах дать десятки соединений-"кандидатов", предназначенных для доклинических исследований, в том числе на животных.
Оптимизация может заключаться в "отсечении" части известного лиганда или, наоборот, добавлении к нему новых элементов и новом тестировании на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получен из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.
Что представляет собой "мишень" для лекарства?
Команда ученых вместе выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или профилактики заболевания.
Мишень для лекарства - это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Наиболее распространенными мишенями для лекарств являются белки - рецепторы и ферменты. На инфографике показано, какие макромолекулы чаще всего становятся мишенями для лекарств. Забегая вперед, отметим, что вещество - лекарство - затем подбирается к "мишени". Самый распространенный пример - циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (лекарство).
Поиск лигандов
После того как ученые нашли мишень для лекарства, им нужно понять, чем в нее "целиться". Лиганд (потенциальное лекарство) - это химическое соединение (обычно низкомолекулярное), которое специфически взаимодействует со своей мишенью и тем самым влияет на процессы внутри клетки.
Изучить все возможные вещества, конечно, нереально: существует не менее 1040 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывается ряд ограничений, что значительно сужает круг поиска.
В качестве отправной точки обычно используются библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ.
Первоначально скрининговый анализ помогает определить, влияют ли выбранные лиганды на исследуемую мишень. Скрининговый анализ может быть лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico).
Лабораторный скрининг: На специальных предметных стеклах робот выкапывает тестовые вещества из пипеток по заранее заданной программе.
Слайды представляют собой пластины, содержащие лунки с тысячами микролитров различных целевых белков или целых генетически модифицированных клеток.
Затем происходит считывание данных, которое показывает, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флуоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.
Оптимизация
Из тысяч доступных веществ с определенными свойствами необходимо отобрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и тестирования на бактериях или клеточных культурах дать десятки соединений-"кандидатов", предназначенных для доклинических исследований, в том числе на животных.
Оптимизация может заключаться в "отсечении" части известного лиганда или, наоборот, добавлении к нему новых элементов и новом тестировании на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получен из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.
Базовое тестирование
Отобранные соединения сначала проверяются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах.
Поскольку эти модели не способны полностью воспроизвести весь спектр биологических процессов в реальном организме, любой потенциальный препарат тестируется на животных. Только эксперименты на животных могут ответить на вопрос, проявляются ли желаемые эффекты при нетоксичных или малотоксичных дозах.
Исследование токсичности оценивает следующие параметры.
Отобранные соединения сначала проверяются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах.
Поскольку эти модели не способны полностью воспроизвести весь спектр биологических процессов в реальном организме, любой потенциальный препарат тестируется на животных. Только эксперименты на животных могут ответить на вопрос, проявляются ли желаемые эффекты при нетоксичных или малотоксичных дозах.
Исследование токсичности оценивает следующие параметры.
- Токсичность при кратковременном и длительном применении.
- Возможность генетического повреждения (генотоксичность, мутагенность).
- Возможность развития опухолей (онкогенность и канцерогенность).
- Возможность рождения больного плода (тератогенность).
На животных исследуемые соединения также проверяются на всасывание, распределение, метаболизм и выведение (фармакокинетика).
После этого этапа отсева до стадии клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1-3 препарата (напомним, что изначально потенциальных препаратов было около 1000!).
После этого этапа отсева до стадии клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1-3 препарата (напомним, что изначально потенциальных препаратов было около 1000!).
Выход на рынок
Клинические испытания включают в себя несколько этапов, которые иллюстрирует инфографика.
Сначала новые препараты тестируются на здоровых людях, чтобы определить, наблюдаются ли эффекты, обнаруженные в тестах на животных, у людей, и выявить зависимость доза-эффект.
Затем потенциальный новый препарат тестируется на отобранных пациентах, чтобы определить терапевтическую эффективность для заболевания, для которого он предназначен. Положительные эффекты должны быть очевидны, а нежелательные - приемлемо малы.
Далее в исследование включаются большие группы пациентов, у которых исследуемый препарат сравнивается со стандартным лечением по терапевтическим показателям.
В процессе клинических испытаний многие новые препараты оказываются непригодными для использования.
Решение об одобрении нового препарата принимает национальное регуляторное агентство (FDA). Заявители (фармацевтические компании) предоставляют в регулирующий орган полный комплект документации по доклиническим и клиническим исследованиям, в которых полученные данные по эффективности и безопасности соответствуют установленным требованиям и предполагаемой форме препарата (таблетки, капсулы и т.д.)
После одобрения новый препарат может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Одновременно разрабатывается технологический процесс производства препарата, требования к качеству и методы анализа.
По мере распространения препарата продолжается его мониторинг. Окончательное суждение о соотношении пользы и риска нового препарата может быть вынесено только на основании многолетнего опыта его применения. Именно так определяется терапевтическая ценность нового препарата.
В разных случаях процесс разработки нового препарата от идеи до внедрения занимает от 5 до 18 лет. Общая стоимость разработки, включая препараты, не вышедшие на рынок, часто превышает 1 млрд долларов (в среднем до 2,5 млрд долларов).
Клинические испытания включают в себя несколько этапов, которые иллюстрирует инфографика.
Сначала новые препараты тестируются на здоровых людях, чтобы определить, наблюдаются ли эффекты, обнаруженные в тестах на животных, у людей, и выявить зависимость доза-эффект.
Затем потенциальный новый препарат тестируется на отобранных пациентах, чтобы определить терапевтическую эффективность для заболевания, для которого он предназначен. Положительные эффекты должны быть очевидны, а нежелательные - приемлемо малы.
Далее в исследование включаются большие группы пациентов, у которых исследуемый препарат сравнивается со стандартным лечением по терапевтическим показателям.
В процессе клинических испытаний многие новые препараты оказываются непригодными для использования.
Решение об одобрении нового препарата принимает национальное регуляторное агентство (FDA). Заявители (фармацевтические компании) предоставляют в регулирующий орган полный комплект документации по доклиническим и клиническим исследованиям, в которых полученные данные по эффективности и безопасности соответствуют установленным требованиям и предполагаемой форме препарата (таблетки, капсулы и т.д.)
После одобрения новый препарат может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Одновременно разрабатывается технологический процесс производства препарата, требования к качеству и методы анализа.
По мере распространения препарата продолжается его мониторинг. Окончательное суждение о соотношении пользы и риска нового препарата может быть вынесено только на основании многолетнего опыта его применения. Именно так определяется терапевтическая ценность нового препарата.
В разных случаях процесс разработки нового препарата от идеи до внедрения занимает от 5 до 18 лет. Общая стоимость разработки, включая препараты, не вышедшие на рынок, часто превышает 1 млрд долларов (в среднем до 2,5 млрд долларов).