Синтез прозака (флуоксетина)

[G.Patton]

Введение

Флуоксетин - самый продаваемый фармацевтический препарат, используемый для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и других заболеваний. Флуоксетин (также известный как Прозак, Адофен и Сарафем; N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-1-амин) относится к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), класса антидепрессантов. В связи с успехом и важностью этих препаратов, несколько групп заинтересовались их получением. Интересно отметить, что флуоксетин, несмотря на то, что является хиральным соединением, продается как рацемическая HCl-соль. Однако в ходе исследований были обнаружены доказательства различий фармакологических и фармакокинетических свойств в зависимости от энантиомера флуоксетина. Эти данные свидетельствуют о том, что (S)-энантиомер флуоксетина более активен в отношении ингибирования серотонина, чем (R)-энантиомер. Кроме того, один из основных метаболитов флуоксетина, норфлуоксетин (деметилированный флуоксетин), значительно более активен как ингибитор. Здесь мы сообщаем об эффективном, каталитическом, асимметрическом синтезе флуоксетина с ключевыми этапами, включающими: (1) образование иминов in situ, (2) катализируемый медью протокол асимметрического β-борилирования, который требует специфического громоздкого амина для блокирования функциональности иминов и предотвращения 1,2 присоединения по сравнению с 1,4 присоединением системы Cu-Bpin, (3) последовательную реакцию транс-элиминирования, (4) восстановление связи CvN и (5) протокол окисления C-B. Интересно, что поскольку асимметрия индуцируется на втором этапе с помощью дешевого хирального лиганда (R/S)-диметил-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], еще одним ключевым моментом является преобладание асимметрической индукции на следующих этапах синтеза до получения целевого продукта.

Здесь представлен эффективный, каталитический, асимметрический путь к (R)-флуоксетину (общий выход45% ) через асимметрическое медь-опосредованное β-борилирование α, β-ненасыщенных иминов. Хотя данная стратегия включает шесть стадий, первые пять стадий проводятся по стратегии one-pot, что значительно упрощает инструментальную часть. Важно отметить, что асимметрическая индукция, обеспечиваемая CuCl, модифицированным дешевым хиральным лигандом (R/S)-DM-BINAP L1/L2, высока и остается постоянной на протяжении всех последующих превращений в целевые фармацевтические препараты.

Оборудование и стеклянная посуда.

• Круглодонная колба грушевидной формы объемом 50 или 100 мл.
• Пробирка Шленка объемом 100 мл.
• Баллон азота (достаточно 5 л).
• Магнитнаямешалка с подогревом.
• Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата.
• Лабораторные весы (подходят 0,01 - 100 г).
• Набор для флэш-хроматографии (опционально).
• Пипетки Пастера.
• Водоструйный аспиратор.
• Колба Бюхнера и воронка (или маленький фильтр Шотта).
• Обычная воронка.
• Капельная воронка на 50 мл.
• Ротационный испаритель (опционально).
• Рефлюкс-конденсатор (маленький).
• Сепарационная воронка, 500 мл.
• Мензурки 100 мл x2; 50 мл x4; 10 мл x2.
• Шпатель.

Реактивы.

• Циннамальдегид (1) 0,63 мл, 5,00 ммоль.
• Бензгидриламин 0,86 мл, 5,00 ммоль.
• THF (40 мл).
• Молекулярное сито 3 Å-MS 5,0 г.
• [для получения рацемического флуоксетина] CuCl (12,0 мг, 0,12 ммоль), PPh3 (62,9 мг, 0,24 ммоль).
• [для получения (R)-флуоксетина] (R)-DM-BINAP (88,2 мг, 0,12 ммоль), NaOt-Bu (34,6 мг, 0,36 ммоль) и B2pin2 (1,12 г, 4,4 ммоль).
• Метанол (MeOH) 8,4 мл.
• Метиламин (MeNH2) 8 мл, 16,0 ммоль, 2 М раствор THF.
• Натрия борогидрид (NaBH4) 0,46 г, 12,0 ммоль.
• Гидроксид натрия (NaOH) 2,4 мл, w/v 20%.
• Перекись водорода (H2O2) 1,1 мл, w/v 35%.
• Диметилацетамид (DMA) 2,8 мл.
• Гидрид натрия (NaH) 100 мг, 2,2 ммоль, 60% в минеральном масле.
• 4-Хлорбензотрифторид 354 мкл, 2,4 ммоль.
• EtOAc.
• Хлорид натрия.
• Сульфат магния MgSO4.
• DCM и Et3N (опционально).

Температура кипения: 395,1±42,0 при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 158,4-158,9 °C;
Молекулярная масса: 309,33 г/моль;
Плотность: 1,2±0,1 г/мл (20 °C);
CAS номер: 54910-89-3.

Процедура

Синтез 3-(метиламино)-1-фенилпропан-1-ола (9a)
1. Бензгидриламин (0,86 мл, 5,00 ммоль) и циннамальдегид (1) (0,63 мл, 5,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору THF (20 мл) и высушенному в печи 3 Å-MS (5,0 г) (молекулярное сито) в течение 6 ч, для образования α, β-ненасыщенного имина (2) in situ в 50 или 100 мл грушевидной круглодонной колбе.

2. Через 6 ч аликвоту раствора, содержащего образовавшийся in situ имин (2) (16,0 мл, 4,00 ммоль), переносили в пробирку Шленка (под аргоном или азотом), содержащую [для получения рацемического флуоксетина] CuCl (12.0 мг, 0,12 ммоль), PPh3 (62,9 мг, 0,24 ммоль) или [для получения (R)-флуоксетина] (R)-DM-BINAP (88,2 мг, 0,12 ммоль), NaOt-Bu (34,6 мг, 0,36 ммоль) и B2pin2 (1,12 г, 4,4 ммоль). Через 5 мин к раствору добавили MeOH (400 мкл, 10,0 ммоль) и реакцию перемешивали в течение ночи.

3. Метиламин (8 мл, 16,0 ммоль, 2 М раствор THF) добавляли под аргоном (или азотом), и полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч.

4. Добавили NaBH4 (0,46 г, 12,0 ммоль), затем по каплям добавили MeOH (8,0 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего растворитель удалили под пониженным давлением.

5. К полученному остатку добавили THF (20 мл), затем NaOH (2,4 мл, в/в 20%) и H2O2 (1,1 мл, в/в 35%), и раствор нагревали до рефлюкса в течение 1 ч.

После охлаждения полученный раствор разделили между EtOAc и рассолом. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Органическую фазу отделили и высушили над безводным MgSO4. После фильтрации органическую фазу удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.

Очистка хроматографией на силикагеле (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) дала чистый продукт в виде бесцветного масла, которое при стоянии образовывало бесцветное твердое вещество [356 мг, 54% при использовании PPh3 и 402 мг, 61% при использовании (R)-DM-BINAP].

Синтез флуоксетина, N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-1-амина (1)
6. 3-(Метиламино)-1-фенил-пропан-1-ол (6) (330 мг, 2,00 ммоль) растворяли в сухом диметилацетамиде (2,8 мл), переносили в высушенную в печи пробирку Шленка и продували аргоном (или азотом). NaH (100 мг, 2,2 ммоль, 60% в минеральном масле) переносили непосредственно в раствор и нагревали (70 °C) под аргоном или азотом в течение 30-40 мин, или до прекращения выделения водорода. Добавляли 4-хлорбензотрифторид (354 мкл, 2,4 ммоль) под аргоном или азотом, и полученный раствор нагревали (100 °C) в течение 3 ч.

После охлаждения раствор разделили между толуолом и H2O и промыли (3× H2O). Органическую фазу отделили и высушили над безводным MgSO4. После фильтрации органическую фазу удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка хроматографией на силикагеле (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) дала чистый продукт в виде желтого масла (7), (458 мг, 74 %).