Синтез феназепама

[G.Patton]

Введение

Я хотел бы представить общественности BB классический синтез феназепама (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин; 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он; феназепам; BD 98) из п-бромоанилина и о-хлорбензойной кислоты. Этот путь синтеза предполагает наличие у химика лабораторных навыков и опыта работы с различными лабораторными методиками. В то же время этот метод не требует использования экзотических реагентов или жестких методов обработки веществ.

Ацилирование п-бромоанилина (2) хлоридом о-хлорбензойной кислоты (3) в присутствии катализатора - хлорида цинка (ZnCl2) - дает 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон (4), который гидролизуется без выделения водным раствором H2SO4 до 2-амино-5-бром-2-хлорбензофенона (5). 2-Амино-5-бром-2-хлорбензофенон (5) превращается в феназепам без выделения промежуточных веществ следующим образом: 5 ацилируют хлоридом аминоуксусной кислоты (6) в хлороформе, полученный 2-(аминометилкарбониламино)-5-бром-2-хлорбензофенон гидрохлорид (7) превращают действием водного NH3 в основание (8), которое термически циклизуют до феназепама. 6 получают обработкой глицирна PCl5 в хлороформе.

Белый или белый кристаллический порошок с кремовым оттенком, практически нерастворим в воде, малорастворим в эфире, спирте, хлороформе, растворим в бензоле, толуоле, диоксане, диметилформамиде.

Температура кипения: 493,0±45,0 °C/760 мм рт. ст.
Температура плавления: 220-222 °C
Молекулярная масса: 349,61 г/моль
Плотность: 1,6±0,1 г/см3 (20 °C)
Показатель преломления: 1.692
CAS Number: 51753-57-2

Оборудование и стеклянная посуда.

5 л трехгорлые круглодонные колбы;
5 л круглодонная колба;
Лабораторный термометр (от 0 °C до 200 °C) с адаптером для колбы;
Водяная баня и лед;
Нагреватель;
Рефлюкс-конденсатор;
Магнитная мешалка;
Капельная воронка 1 л;
5 л x2; 1 л x2; 500 мл x2; 100 мл x2 мензурки;
Обычные большие воронки x2 (~20-25 см);
Колба Бюхнера 5 л и воронка (большая);
Водоструйный аспиратор;
Вакуумный осушитель;
Мерные цилиндры 100 и 1000 мл;
Стеклянная палочка;
Лабораторные весы (1 - 1000 г);
Перегонный аппарат с колонкой Вигрье;
Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
Приемная колба (2-3 л);
Фильтровальная бумага;
Сепарационная воронка 5 л.

Реактивы.

276 г п-Бромоанилина (2);
672 г о-хлорбензойной кислоты (3);
264 г хлорида цинка (ZnCl2);
0,6 л 14%-ной соляной кислоты (HCl);
3 л дистиллированной воды;
0,6 л 72%-ной серной кислоты (H2SO4);
500 мл 20%-ного экв. Гидроксид натрия (NaOH);
2 л Хлороформ;
~3 л Толуол;
496 г Гидрохлорид хлорида аминоуксусной кислоты (6);
~500 мл Раствор аммиака NH4OH;
1 л Этанол (96-98%) (EtOH).

2-амино-5-бром-2-хлорбензофенон (5)

Смесь 276 г п-бромоанилина (2) и 672 г о-хлорбензойной кислоты (3) в 5 л трехгорлых круглодонных колбах с термометром нагревают в течение 1 часа при 100-110 °C с обратным холодильником, температуру повышают до 150-160 °C, добавляют 264 г ZnCl2, нагревают 2 часа при 190-198 °C и охлаждают. К массе через капельную воронку добавляют 0,6 л 14%-ной соляной кислоты (HCl), нагревают до 100 °C, отделяют водный слой, органический слой промывают кипячением с 0,3 л дистиллированной воды. Процедуру промывки повторяют три раза. После промывки к остатку добавляют 0,6 л 72%-ной серной кислоты (H2SO4), нагревают в течение 2 часов при 160 °C и выливают в 5-литровый бюкс со смесью льда и воды. Выпавший осадок отфильтровывают в большой колбе и воронке Бюхнера, промывают дистиллированной водой, перемешивают в течение 1 часа с 20%-ным водным раствором NaOH, фильтруют, промывают в делительной воронке водой до pH 7 и сушат на воздухе. Выход 2-амино-5-бром-2-хлорбензофенона технического сорта (5) 228 г с содержанием основного вещества 70%.

7-Бромо-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (Фензепам) (1)

Раствор 850 г 2-амино-5-бром-2-хлорбензофенона (5) в 2 л хлороформа сушат в 5 л круглодонной колбе азеотропной отгонкой смеси хлороформа и воды, добавляют 496 г хлористого гидрохлорида аминоуксусной кислоты (6), кипятят в течение 3 часов с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. К смеси медленно приливают разбавленный водный раствор аммиака до достижения pH 8, органический слой промывают водой в делительной воронке и выпаривают досуха в аппарате ротавап. К остатку приливают 2 л толуола, нагревают до кипения, азеотропную смесь толуола и воды отгоняют, охлаждают и фильтруют в колбе Бюхнера. Феназепам технического качества кристаллизуют (1:60) из толуола в 5 л пекаре, фильтруют, осадок промывают толуолом, спиртом (EtOH) и сушат при 100-110 °C. Выход 250 г (26%).

 

[Sponge Bob]

Внимание, Паттон! Помогите мне, пожалуйста, с синтезом феназепама. Реактив "Гидрохлорид хлорида аминоуксусной кислоты" не позволяет мне понять, с чем именно я имею дело. В Википедии в статье о феназепаме говорится, что это соединение "получают химической обработкой глицина пентахлоридом фосфора в хлороформе". Эта статья ссылается на российский источник, и это вся имеющаяся у меня информация о синтезе этого соединения. Я потратил много времени на изучение доступных мне источников, но мне не повезло. Кроме того, мои знания в области органической химии в лучшем случае очень скромны.

Существуют ли другие синтезы, кроме этого, для получения данного конкретного соединения? В статье Википедии не приводится никаких подробностей процесса. Мне кажется, что правильный CAS # для хлорида аминоуксусной кислоты - 4746-64-9, но это не та форма соли, о которой, как я предполагаю, идет речь в синтезе. Здесь мои познания в химии дают сбой. Можете ли вы предложить какой-либо полный, подробный, путь к этому соединению. Большое спасибо.

 

[G.Patton]

Здравствуйте, это правильный CAS, но вы должны обработать его HCl, чтобы получить солевую форму.
Это способ синтеза хлорида аминоуксусной кислоты.
Он самый простой.
Вы можете попробовать купить это вещество или изготовить самостоятельно. Переработайте глицин с пентахлоридом фосфора в эквимолярном соотношении в хлороформе

 

[Sponge Bob]

Спасибо за быстрый ответ.