Введение
В этой теме вы узнаете о самом простом способе синтеза оксикодона из кодеина. Существует несколько путей его синтеза с большим количеством стадий, но я описываю здесь самый простой. Эта процедура отличается тем, что не требует особых усилий, выполняется быстро и использует только очень доступные реагенты. С методом выделения кодеина вы можете ознакомиться в следующих темах: "Экстракция кодеина из безрецептурных анальгетиков холодной водой" или в этой "Синтез морфина из кодеина".
Оборудование и стеклянная посуда.
- 250 мл Круглодонная колба.
- 250 мл трехгорлая круглодонная колба.
- Масляная и ледяная водяные бани.
- Магнитная мешалка с нагревательной поверхностью.
- Лабораторные весы (подходят 0,1 - 100 г).
- Баллон с азотом или аргоном объемом 10-20 л.
- Стеклянная палочка.
- Лабораторный термометр (от 0 °C до 200 °C) с адаптером для колбы;.
- Воронка для разделения 0,5 или 1 л.
- Воронка для добавления.
- Адаптер для впуска азота.
- Мензурки 500 мл x2; 200 мл x4; 100 мл x2.
- Ротационный испаритель (опция).
- Индикаторная бумага для определения pH.
- Воронка Бюхнера и колба на 500 мл.
Реактивы.
- 30 г кодеина.
- ~500 мл дистиллированной воды.
- 192 г уксусной кислоты.
- 20 г дихромата натрия.
- Раствор аммиака (NH4OHaq).
- 75 мл Хлороформ (CHCl3).
- Хлорид натрия (NaCl) (опционально).
- 5% Pd/C (50% воды, 3,0 г).
- 6,0 г гипофосфита натрия (NaPO2H2).
- 540 мл этилацетата.
Температура кипения: 454,92 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 218 - 220 °C;
Молекулярная масса: 315,36 г/моль;
Плотность: 1,2164 г/мл (20 °C);
CAS номер: 76-42-6.
14-Гидроксикодеинон из кодеина
1. Растворите 30 г кодеина в 80 мл воды с 25 г уксусной кислоты в круглодонной колбе объемом 250 мл и поместите ее в водяную баню со льдом при помешивании.
2. Теперь, когда раствор остыл, медленно пипеткой добавьте 20 г дихромата натрия в 25 мл воды. Раствор сразу же станет молочно-оранжево-желтым.
3. Теперь удалите лед и поставьте масляную баню на горячую плиту, а сверху установите конденсатор с водяным охлаждением. Я использовал термостат, поэтому просто установил температуру на ~83 °C и следил за тем, чтобы она оставалась такой в течение ~20 минут. Если вы поместите термометр в масляную баню, у вас должно получиться примерно то же самое. Жара вредна для опиатов, но я не обнаружил, что приготовление при 80-90 °C в течение 30 минут сильно вредит процессу. В любом случае, вы можете сказать, что реакция завершена, когда цвет больше не меняется. Новый цвет должен быть темно-коричневым/красным.
2. Теперь, когда раствор остыл, медленно пипеткой добавьте 20 г дихромата натрия в 25 мл воды. Раствор сразу же станет молочно-оранжево-желтым.
3. Теперь удалите лед и поставьте масляную баню на горячую плиту, а сверху установите конденсатор с водяным охлаждением. Я использовал термостат, поэтому просто установил температуру на ~83 °C и следил за тем, чтобы она оставалась такой в течение ~20 минут. Если вы поместите термометр в масляную баню, у вас должно получиться примерно то же самое. Жара вредна для опиатов, но я не обнаружил, что приготовление при 80-90 °C в течение 30 минут сильно вредит процессу. В любом случае, вы можете сказать, что реакция завершена, когда цвет больше не меняется. Новый цвет должен быть темно-коричневым/красным.
4. Пипеткой перелейте раствор в делительную воронку, промойте колбу небольшим количеством воды и тоже перелейте. В колбе останется немного черного нерастворимого осадка. Не беспокойтесь об этом осадке.
5. Теперь проведите базирование с помощью аммиака (NH4OHaq). Не нужно быть точным, просто убедитесь, что pH выше 10.
6. Затем экстрагируйте хлороформом три раза по 25 мл. Если у вас получится эмульсия, просто добавьте хлороформ или NaCl (это увеличит плотность водного раствора и разделит слои) и берите только неэмульгированный хлороформ при каждом разделении.
7. Возьмите растворы хлороформа и дважды проэкстрагируйте водой, чтобы убедиться, что вы не принесли с продуктом неприятные Cr. Продукт имеет желтый цвет при растворении в большом количестве растворителя и темно-коричневый/красный при концентрировании. Вы только что превратили гидроксигруппу кодеина в кетон и поместили гидроксигруппу под азотный мостик.
8. Выпарите растворитель.
5. Теперь проведите базирование с помощью аммиака (NH4OHaq). Не нужно быть точным, просто убедитесь, что pH выше 10.
6. Затем экстрагируйте хлороформом три раза по 25 мл. Если у вас получится эмульсия, просто добавьте хлороформ или NaCl (это увеличит плотность водного раствора и разделит слои) и берите только неэмульгированный хлороформ при каждом разделении.
7. Возьмите растворы хлороформа и дважды проэкстрагируйте водой, чтобы убедиться, что вы не принесли с продуктом неприятные Cr. Продукт имеет желтый цвет при растворении в большом количестве растворителя и темно-коричневый/красный при концентрировании. Вы только что превратили гидроксигруппу кодеина в кетон и поместили гидроксигруппу под азотный мостик.
8. Выпарите растворитель.
Оксикодон из 14-гидроксикодеинона
9. 14-Гидроксикодеинон (4,98 г) и уксусную кислоту (137 г) добавили в реакционную колбу (3-горлую, 250 мл), оснащенную механической/магнитной мешалкой, добавочной воронкой, термопарой/термометром и адаптером для впуска азота. Система была вакуумирована, а колба заполнена азотом.
10. Затем в атмосфере азота добавили 5% Pd/C (50% воды, 3,0 г) одной порцией.
11. При перемешивании смеси в течение примерно 5 минут при температуре окружающей среды (22 ± 5 °C) готовили раствор гипофосфита натрия (6,0 г) в деионизированной воде (25 г).
12. Водный раствор гипофосфита натрия перенесли в добавочную воронку и добавляли к реакционной смеси в течение примерно 30 минут, поддерживая температуру содержимого на уровне 22 ± 5 °C. Затем смесь нагрели до 45 °C и перемешивали в течение примерно 1 часа.
Для определения полноты реакции из партии отбирали небольшой образец и фильтровали его через шприцевой фильтр в смесь этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. После экстракции органический слой концентрировали досуха, а остаток растворяли подвижной фазой ВЭЖХ. Определяли степень исчезновения 14-гидроксикодеинона. Если реакция была признана незавершенной, партию перемешивали еще 2 ч при 45 °C и снова проводили ВЭЖХ.
10. Затем в атмосфере азота добавили 5% Pd/C (50% воды, 3,0 г) одной порцией.
11. При перемешивании смеси в течение примерно 5 минут при температуре окружающей среды (22 ± 5 °C) готовили раствор гипофосфита натрия (6,0 г) в деионизированной воде (25 г).
12. Водный раствор гипофосфита натрия перенесли в добавочную воронку и добавляли к реакционной смеси в течение примерно 30 минут, поддерживая температуру содержимого на уровне 22 ± 5 °C. Затем смесь нагрели до 45 °C и перемешивали в течение примерно 1 часа.
Для определения полноты реакции из партии отбирали небольшой образец и фильтровали его через шприцевой фильтр в смесь этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. После экстракции органический слой концентрировали досуха, а остаток растворяли подвижной фазой ВЭЖХ. Определяли степень исчезновения 14-гидроксикодеинона. Если реакция была признана незавершенной, партию перемешивали еще 2 ч при 45 °C и снова проводили ВЭЖХ.
13. После того как было установлено, что реакция завершена, колбу охлаждали до температуры окружающей среды (22 ± 5 °C) в атмосфере азота и фильтровали содержимое через фильтровальную прокладку Hyflo-Supercel (3,0 г, смоченную водой).
14. Колбу и влажный кек промыли уксусной кислотой (20 г). Фильтрат концентрировали in vacuo в аппарате rotavap до почти сухого состояния при температуре < 50 °C.
15. Остаток растворяли в деионизированной воде (50 г) и регулировали pH до 11,0-12,0 с помощью 20% водного раствора KOH и концентрированного гидроксида аммония (около 4 г).
16. Смесь экстрагировали этилацетатом (4 x 135 мл) и объединенные органические слои концентрировали досуха в вакууме. Сырой оксикодон с ВЭЖХ чистотой более 85% был получен с выходом от 70,0 до 85,0% (от 3,51 до 4,26 г).
14. Колбу и влажный кек промыли уксусной кислотой (20 г). Фильтрат концентрировали in vacuo в аппарате rotavap до почти сухого состояния при температуре < 50 °C.
15. Остаток растворяли в деионизированной воде (50 г) и регулировали pH до 11,0-12,0 с помощью 20% водного раствора KOH и концентрированного гидроксида аммония (около 4 г).
16. Смесь экстрагировали этилацетатом (4 x 135 мл) и объединенные органические слои концентрировали досуха в вакууме. Сырой оксикодон с ВЭЖХ чистотой более 85% был получен с выходом от 70,0 до 85,0% (от 3,51 до 4,26 г).
Last edited by a moderator:
