Введение
В данном методе представлена возможность синтеза нитразепама и 2-амино-5-нитробензофенона (также известного как могадон; 7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он). Существует два различных способа получения 2-амино-5-нитробензофенона, которые отличаются прекурсорами и уровнем сложности. Самый простой способ [1] имеет низкий выход, но не требует некоторых манипуляций и реагентов. Другой способ требует некоторых усилий, но позволяет получить хороший выход. Последний этап синтеза - флеш-хроматография, которая так не нравится подпольным химикам с низким уровнем квалификации. Тем не менее с помощью руководств на форуме BB вы сможете освоить ее и успешно завершить этот синтез.
Оборудование и стеклянная посуда.
- 3 л и 1 л трехгорлые круглодонные колбы.
- Обычная воронка.
- Фильтровальная бумага.
- Капельная воронка.
- Пробирки для сушки CaCl2 x2.
- Магнитнаямешалка с подогревом.
- Лабораторные весы (0,01 - 100 г).
- Мензурки 1000 мл x2; 500 мл x2; 200 мл x2; 100 мл x2.
- Стеклянная палочка.
- Воронка для разделения 1 л.
- Индикаторные полоски pH.
- Колба Бюхнера на 2 л и воронка.
- Лабораторный термометр (-10 - 250 °C).
- Колонка диаметром 30 мм, высота колонки 5 см.
- Силикагель (F254, Merck).
- Водяная/ледяная баня.
- адаптер/конденсатор Дина-Старка.
Реактивы.
- 138 г (1 моль) 4-нитроанилина.
- 352 г (2,5 моль) бензоилхорида.
- 215 г (1,6 моль) хлорида цинка (ZnCl2).
- ~2 л Дистиллированная вода.
- 500 мл 75% (V/V) серной кислоты (H2SO4).
- Водный раствор аммиака (NH4OH).
- 1 л 20% гидроксида натрия (NaOH).
- Нефтяной эфир (+ немного бензола).
- 1 л сухого пиридина [2].
- 740 мл толуола [2].
- 350 мл хлороформа (CHCl3).
- 24 мл (314 ммоль) хлорацетилхлорида.
- 200 мл Тетрагидрофурана (THF).
- 42 г (0,3 моль) Гексамин (гексаметилентетрамин).
- 900 мл 96% этилового спирта (EtOH).
- 220 мл (2,95 моль NH3) 25% раствора аммиака, плотность 0,91 кг/л.
- 1 г гидрата толуолсульфоновой кислоты.
- 600 мл дихлорметана (CH2Cl2).
Температура кипения: 506,9 ± 60,0 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 226 - 229 °C;
Молекулярная масса: 281,27 г/моль;
Плотность: 1,4 ± 0,1 г/мл (20 °C);
CAS номер: 146-22-5.
Процедуры
2-Амино-5-нитробензофенон (2)
Метод 1 [Легкий метод с низким выходом]
Прямая конденсация в 3 л трехгорлых круглодонных колбах 138 г (1 моль) 4-нитроанилина (1), 352 г (2,5 моль) бензоилхлорида и 215 г (1.(1 моль) ZnCl2 при 200 °C в течение 2 ч с обратным холодильным конденсатором, трубкой для сушки CaCl2 на верхней части конденсатора, магнитным/верхним перемешиванием и термометром (перемешивание, обратное холодильное охлаждение, защита от влаги); гидролиз после охлаждения до темп, промывка три раза кипящей водой (1 л) при 120 °C в делительной воронке и гидролиз коричнево-серого остатка с 500 мл 75% (V/V) серной кислоты в 3 л трехгорлых круглодонных колбах с обратным холодильником и термометром в течение 40 мин. при 140 °C (важно, иначе ваш продукт будет разлагаться, концентрация, время, температура), после охлаждения до r.t., частичная нейтрализация аммиаком (NH4OH) до pH 2 (!) дает осадок, состоящий из 2-амино-5-нитробензофенона (2) и бензойной кислоты. Его перемешивают с 1 л 20% NaOH в тех же трехгорлых колбах rb в течение 3 ч и отсасывают на колбе Бюхнера и воронке, затем промывают водой (2 л) в делительной воронке и сушат на роторном испарителе (вакуум, 80 °C). Продукт (2) м.п. 145 °C или кристаллизуется из петролейного эфира (+некоторое количество бензола). Выход составляет всего 15 % (в расчете на нитроанилин!), 36 г.
Метод 1 [Легкий метод с низким выходом]
Прямая конденсация в 3 л трехгорлых круглодонных колбах 138 г (1 моль) 4-нитроанилина (1), 352 г (2,5 моль) бензоилхлорида и 215 г (1.(1 моль) ZnCl2 при 200 °C в течение 2 ч с обратным холодильным конденсатором, трубкой для сушки CaCl2 на верхней части конденсатора, магнитным/верхним перемешиванием и термометром (перемешивание, обратное холодильное охлаждение, защита от влаги); гидролиз после охлаждения до темп, промывка три раза кипящей водой (1 л) при 120 °C в делительной воронке и гидролиз коричнево-серого остатка с 500 мл 75% (V/V) серной кислоты в 3 л трехгорлых круглодонных колбах с обратным холодильником и термометром в течение 40 мин. при 140 °C (важно, иначе ваш продукт будет разлагаться, концентрация, время, температура), после охлаждения до r.t., частичная нейтрализация аммиаком (NH4OH) до pH 2 (!) дает осадок, состоящий из 2-амино-5-нитробензофенона (2) и бензойной кислоты. Его перемешивают с 1 л 20% NaOH в тех же трехгорлых колбах rb в течение 3 ч и отсасывают на колбе Бюхнера и воронке, затем промывают водой (2 л) в делительной воронке и сушат на роторном испарителе (вакуум, 80 °C). Продукт (2) м.п. 145 °C или кристаллизуется из петролейного эфира (+некоторое количество бензола). Выход составляет всего 15 % (в расчете на нитроанилин!), 36 г.
ПРИМЕЧАНИЕ: Хлорид цинка, упоминаемый в этих синтезах, должен быть свежим и безводным, иначе он не будет работать.
Метод 2 [Более сложный метод с высоким выходом]
Растворите 138 г (1 моль) 4-нитроанилина (1) в 1 л сухого пиридина в 3 л трехгорлой круглодонной колбе с термометром и добавьте по каплям при охлаждении льдом - внутренняя температура ниже 20 °C - 141 г (1,01 моль) бензоилхлорида в течение 2 ч. Перемешивайте при 30 °C 24 ч и выпаривайте досуха на ротавапе в вакууме. Восстановите дорогостоящий отгоняемый пиридин! Остаток суспендируют в 1 л воды температурой 40 °C, продукт фильтруют и промывают водой для удаления остатков пиридина. Массу суспендируют в колбе емкостью 2 л в 500 мл толуола, присоединяют водоуловитель и конденсатор и смесь перегоняют для удаления воды, затем толуол отгоняют в вакууме (восстанавливают), после чего сушат при 80 °C в вакууме и взвешивают (взвешивают колбу до и после). Выход составляет около 242 г N-бензоил-4-нитроанилина (2).
2-(Хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (3)
Растворите 0,206 моль (50 г) 2-амино-5-нитробензофенона в 250 мл сухого хлороформа в 1 л двугорлой круглодонной колбе с термометром, добавьте за 5 мин 24 мл (314 ммоль) хлорацетилхлорида, перемешивайте 2 ч при 35 °C с защитой от влаги (трубка с CaCl2). Выпарите все летучие вещества на роторном испарителе, добавьте к остатку еще 100 мл хлороформа и снова выпарьте до полной сухости.
Растворите 0,206 моль (50 г) 2-амино-5-нитробензофенона в 250 мл сухого хлороформа в 1 л двугорлой круглодонной колбе с термометром, добавьте за 5 мин 24 мл (314 ммоль) хлорацетилхлорида, перемешивайте 2 ч при 35 °C с защитой от влаги (трубка с CaCl2). Выпарите все летучие вещества на роторном испарителе, добавьте к остатку еще 100 мл хлороформа и снова выпарьте до полной сухости.
7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (нитразепам) (4)
Наберите полученный 2-(хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (3) в 200 мл THF, добавьте 42 г (0,3 моль) гексамина (гексаметилентетрамина), 900 мл 96% спирта и 220 мл (2,95 моль NH3) 25% раствора аммиака, плотностью 0,91 кг/л в 3 л трехгорлую круглодонную колбу с термометром и рефлюксным конденсатором. Рефлюкс в течение 6 ч, выпаривают (остаток в вакууме на роторном испарителе) все летучие вещества, добавляют 240 мл толуола и 1 г гидрата толуолсульфокислоты и встряхивают. Рефлюкс с адаптером/конденсатором Дина-Старка в течение 90 минут, добавьте 150 мл горячей воды и оставьте охлаждаться на ночь. Отфильтруйте коричневое твердое вещество, дважды промойте 100 мл воды в делительной воронке и растворите в 400 мл дихлорметана.
Наберите полученный 2-(хлорацетамидо)-5-нитробензофенон (3) в 200 мл THF, добавьте 42 г (0,3 моль) гексамина (гексаметилентетрамина), 900 мл 96% спирта и 220 мл (2,95 моль NH3) 25% раствора аммиака, плотностью 0,91 кг/л в 3 л трехгорлую круглодонную колбу с термометром и рефлюксным конденсатором. Рефлюкс в течение 6 ч, выпаривают (остаток в вакууме на роторном испарителе) все летучие вещества, добавляют 240 мл толуола и 1 г гидрата толуолсульфокислоты и встряхивают. Рефлюкс с адаптером/конденсатором Дина-Старка в течение 90 минут, добавьте 150 мл горячей воды и оставьте охлаждаться на ночь. Отфильтруйте коричневое твердое вещество, дважды промойте 100 мл воды в делительной воронке и растворите в 400 мл дихлорметана.
Last edited by a moderator: