Введение
Эпиграф к статье выбран не случайно. Прежде всего, Олдос Хаксли был большим любителем "расширять" свое сознание с помощью различных галлюциногенных веществ. Собственно, название синтетического наркотика "сома" из бессмертного романа Хаксли отсылает к загадочной, но часто упоминаемой в ведических текстах "соме", обладавшей, судя по всему, ярко выраженными галлюциногенными свойствами. Во-вторых, именно в письме психиатра Хамфри Осмонда к Олдосу Хаксли, написанном в 1956 году, впервые прозвучал термин "психоделик". Это слово происходит от древнегреческих слов "душа", "разум", "раскрытие", "проявление" и переводится как "раскрытие разума" или "освобождение души". Ни Осмонду, ни Хаксли не нравился термин "галлюциноген" из-за его негативных коннотаций, поэтому они решили придумать что-то получше.
Для начала нужно внести некоторую ясность и познакомиться с основными "действующими лицами", которые будут встречаться по ходу статьи. В современном представлении психоделики - это не все галлюциногены, а только те, которые связываются в мозге с серотониновыми рецепторами подтипа 2А (5-HT2A). "Классические" психоделики относятся к трем классам химических веществ. Первый класс - это индоламины природного происхождения: N,N-диметилтриптамин (ДМТ), 5-метокси-ДМТ (5-MeO-ДМТ), псилоцибин и 4-гидрокси-ДМТ (псилоцин, активный метаболит псилоцибина). Второй класс включает фенилалкиламины, в том числе мескалин (получаемый из кактуса пейот) и синтетические "амфетамины", такие как 2,5-диметокси-4-йодоамфетамин (DOI) и 2,5-диметокси-4-бромамфетамин (DOB). Третья группа - полусинтетические эрголины, такие как знаменитый ЛСД.
Сегодня в большинстве стран психоделики являются запрещенными наркотиками. Соседство с кокаином и героином в ограничительных списках сильно подпортило репутацию психоделиков, однако они не случайно оказались среди "мусора". К середине 1960-х годов психоделики свободно циркулировали в обществе. Не только молодежь из контркультурной среды, но и вполне респектабельные люди позволяли себе отдохнуть и расслабиться с помощью галлюциногенов (отсюда и выражение "рекреационные наркотики"). Неконтролируемые "эксперименты" с дозами и сочетаниями веществ предсказуемо приводили к многочисленным сообщениям о серьезных побочных эффектах, таких как психозы, затяжные панические атаки, длительные расстройства восприятия, опасное поведение, иногда с трагическим исходом. Естественно, это быстро привлекло внимание общественности. Новые психонавты, такие как Тимоти Лири, также усилили общественное возмущение, открыто пропагандируя использование психоделиков. К 1972 году психоделики были внесены в список "Единой конвенции о наркотических средствах" ООН.
Однако если вы думаете, что годы свободного употребления психоделиков не дали нам ничего, кроме культуры хиппи, вы ошибаетесь. В 1950-1960-е годы было опубликовано более 1000 работ, посвященных изучению влияния психоделиков в психотерапии, лечению психических расстройств и зависимостей у более чем 40 000 испытуемых. К сожалению, большинство этих исследований были выполнены, формально говоря, на низком методологическом уровне. В большинстве работ отсутствовала статистическая обработка результатов. Выводы делались на основе субъективных отчетов пациентов, типа: "Доктор, мне кажется, я чувствую себя лучше". Не было единой шкалы оценки состояния пациентов, скрупулезного подбора групп, точных критериев диагностики заболеваний, анализа побочных эффектов. Тем не менее, в последние годы было предпринято несколько попыток извлечь и проанализировать данные из более или менее надежных старых исследований. Одно из исследований было посвящено пациентам с большим депрессивным расстройством. 335 человек из 423 (почти 80 %) в 19 исследованиях показали значительное улучшение после приема психоделиков.
Своеобразная переоценка наследия психоделической терапии является важной частью нового ренессанса и переосмысления роли психоделиков в современной психофармакологии. С одной стороны, технологии и методы за полвека шагнули далеко вперед и позволяют проводить исследования на уровне, недоступном в 1960-е годы, и если работы тех лет, при всех их несовершенствах, действительно сообщают что-то интересное. С другой стороны, клиницисты сталкиваются с проблемой резистентности к лечению антидепрессантами. Только 30 % пациентов отвечают на такое лечение, что при одновременном росте заболеваемости депрессивными расстройствами вызывает тревогу. Отчаянные времена, как известно, требуют отчаянных мер. Так началось возрождение интереса к психоделикам.
Сегодня в большинстве стран психоделики являются запрещенными наркотиками. Соседство с кокаином и героином в ограничительных списках сильно подпортило репутацию психоделиков, однако они не случайно оказались среди "мусора". К середине 1960-х годов психоделики свободно циркулировали в обществе. Не только молодежь из контркультурной среды, но и вполне респектабельные люди позволяли себе отдохнуть и расслабиться с помощью галлюциногенов (отсюда и выражение "рекреационные наркотики"). Неконтролируемые "эксперименты" с дозами и сочетаниями веществ предсказуемо приводили к многочисленным сообщениям о серьезных побочных эффектах, таких как психозы, затяжные панические атаки, длительные расстройства восприятия, опасное поведение, иногда с трагическим исходом. Естественно, это быстро привлекло внимание общественности. Новые психонавты, такие как Тимоти Лири, также усилили общественное возмущение, открыто пропагандируя использование психоделиков. К 1972 году психоделики были внесены в список "Единой конвенции о наркотических средствах" ООН.
Однако если вы думаете, что годы свободного употребления психоделиков не дали нам ничего, кроме культуры хиппи, вы ошибаетесь. В 1950-1960-е годы было опубликовано более 1000 работ, посвященных изучению влияния психоделиков в психотерапии, лечению психических расстройств и зависимостей у более чем 40 000 испытуемых. К сожалению, большинство этих исследований были выполнены, формально говоря, на низком методологическом уровне. В большинстве работ отсутствовала статистическая обработка результатов. Выводы делались на основе субъективных отчетов пациентов, типа: "Доктор, мне кажется, я чувствую себя лучше". Не было единой шкалы оценки состояния пациентов, скрупулезного подбора групп, точных критериев диагностики заболеваний, анализа побочных эффектов. Тем не менее, в последние годы было предпринято несколько попыток извлечь и проанализировать данные из более или менее надежных старых исследований. Одно из исследований было посвящено пациентам с большим депрессивным расстройством. 335 человек из 423 (почти 80 %) в 19 исследованиях показали значительное улучшение после приема психоделиков.
Своеобразная переоценка наследия психоделической терапии является важной частью нового ренессанса и переосмысления роли психоделиков в современной психофармакологии. С одной стороны, технологии и методы за полвека шагнули далеко вперед и позволяют проводить исследования на уровне, недоступном в 1960-е годы, и если работы тех лет, при всех их несовершенствах, действительно сообщают что-то интересное. С другой стороны, клиницисты сталкиваются с проблемой резистентности к лечению антидепрессантами. Только 30 % пациентов отвечают на такое лечение, что при одновременном росте заболеваемости депрессивными расстройствами вызывает тревогу. Отчаянные времена, как известно, требуют отчаянных мер. Так началось возрождение интереса к психоделикам.
Психоделики в эпоху второго Возрождения
В конце 2018 года влиятельное Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) назвало псилоцибин "прорывной терапией" для лечения терапевтически резистентной депрессии. Что ж, давайте посмотрим, на каких исследованиях основано мнение этой организации. В новаторском исследовании Робин Кархарт-Харрис 12 пациентов, не поддающихся лечению обычными антидепрессантами, получили две дозы псилоцибина (10 и 25 мг) с интервалом в одну неделю. Симптомы депрессии у пациентов значительно уменьшились через неделю и оставались на том же уровне даже через 3 месяца. Те же исследователи увеличили выборку до 20 пациентов и посмотрели, что произойдет через шесть месяцев после приема псилоцибина. И снова наблюдалось устойчивое улучшение. Когда прием псилоцибина сопровождался психотерапией, пациенты становились более открытыми (в психологических терминах, повышалась экстраверсия), у них исчезала ангедония (нежелание и неспособность получать удовольствие), что совпадало с лучшим распознаванием эмоций на лице. В аналогичном исследовании пациентов оценивали даже по их ощущению единства с природой и политическим взглядам (либеральные/авторитарные). Помимо улучшения депрессивных симптомов, у тех, кто принимал псилоцибин, наблюдалась более сильная любовь к природе и более либеральные политические взгляды.
В конце 2018 года влиятельное Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) назвало псилоцибин "прорывной терапией" для лечения терапевтически резистентной депрессии. Что ж, давайте посмотрим, на каких исследованиях основано мнение этой организации. В новаторском исследовании Робин Кархарт-Харрис 12 пациентов, не поддающихся лечению обычными антидепрессантами, получили две дозы псилоцибина (10 и 25 мг) с интервалом в одну неделю. Симптомы депрессии у пациентов значительно уменьшились через неделю и оставались на том же уровне даже через 3 месяца. Те же исследователи увеличили выборку до 20 пациентов и посмотрели, что произойдет через шесть месяцев после приема псилоцибина. И снова наблюдалось устойчивое улучшение. Когда прием псилоцибина сопровождался психотерапией, пациенты становились более открытыми (в психологических терминах, повышалась экстраверсия), у них исчезала ангедония (нежелание и неспособность получать удовольствие), что совпадало с лучшим распознаванием эмоций на лице. В аналогичном исследовании пациентов оценивали даже по их ощущению единства с природой и политическим взглядам (либеральные/авторитарные). Помимо улучшения депрессивных симптомов, у тех, кто принимал псилоцибин, наблюдалась более сильная любовь к природе и более либеральные политические взгляды.
Псилоцибин также использовался в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Их целью было оценить свойства этого психоделика в снижении признаков тревоги и депрессии у неизлечимо больных раком пациентов. В одном из исследований в качестве плацебо использовался ниацин - никотиновая кислота, которая в высокой дозе (250 мг) вызывала некоторые физиологические эффекты, схожие с психоделиками, в то время как псилоцибин давали в низкой дозе (0,2 мг/кг). Лечение сопровождалось психологической поддержкой пациентов (а всего их было 12) и было ослеплено.
По этическим соображениям пациенты сами себя контролировали (за точку отсчета принималось состояние до лечения). В этом исследовании не было обнаружено статистически значимого улучшения. С другой стороны, другое плацебо-контролируемое исследование с участием 51 пациента с тяжелой формой рака показало значительное улучшение через пять недель после приема псилоцибина. Низкая доза псилоцибина (1 или 3 мг) использовалась в качестве плацебо и сравнивалась с высокой дозой (22 или 30 мг). Интересно, что через пять недель пациенты переходили с низкой дозы на высокую, и наоборот (в клинических исследованиях это называется перекрестным дизайном). Положительный эффект высокой дозы не исчез. Эффект низкой дозы был гораздо слабее и длился недолго, даже если испытуемых переводили на высокую дозу.
О механизме действия психоделиков
Рассмотрим устоявшуюся точку зрения на механизмы действия психоделиков. Мы уже знаем, что настоящие психоделики связываются с 5-HT2A-рецепторами. Они действуют как полные или частичные агонисты. Это означает, что по своей структуре и эффектам соединение имитирует "родной" лиганд рецептора (в нашем случае серотонин). Но давайте будем честными: психоделики обладают сродством и к другим серотониновым рецепторам. Разница лишь в степени сродства - она выше для одних рецепторов и ниже для других.
Однако рецепторы 5-HT2A были выбраны в качестве основных "мишеней" не случайно. Считается, что активация этих рецепторов в коре головного мозга и подкорковых структурах является общим для животных и человека механизмом, с помощью которого психоделики изменяют поведение и психологию. У грызунов, которые чаще всего используются в различных фармакологических экспериментах, аналогом психоделического эффекта у человека является реакция подергивания головы. С точки зрения наблюдателя, через несколько минут после инъекции психоделика мышь начинает резко дергать головой, как будто ее одолевает назойливое насекомое. Точка зрения мыши нам неизвестна. Неизвестно, видит ли мышь галлюцинации в том смысле, в каком мы, люди, их понимаем, но различные исследования показывают, что у животных нарушено зрительное восприятие, необходимое для пространственного обучения. О том, что именно рецепторы 5-HT2A участвуют в действии психоделиков, стало известно благодаря их блокаде селективным антагонистом кетансерином, после чего любой психоделик перестал вызывать дрожание головы.
По этическим соображениям пациенты сами себя контролировали (за точку отсчета принималось состояние до лечения). В этом исследовании не было обнаружено статистически значимого улучшения. С другой стороны, другое плацебо-контролируемое исследование с участием 51 пациента с тяжелой формой рака показало значительное улучшение через пять недель после приема псилоцибина. Низкая доза псилоцибина (1 или 3 мг) использовалась в качестве плацебо и сравнивалась с высокой дозой (22 или 30 мг). Интересно, что через пять недель пациенты переходили с низкой дозы на высокую, и наоборот (в клинических исследованиях это называется перекрестным дизайном). Положительный эффект высокой дозы не исчез. Эффект низкой дозы был гораздо слабее и длился недолго, даже если испытуемых переводили на высокую дозу.
О механизме действия психоделиков
Рассмотрим устоявшуюся точку зрения на механизмы действия психоделиков. Мы уже знаем, что настоящие психоделики связываются с 5-HT2A-рецепторами. Они действуют как полные или частичные агонисты. Это означает, что по своей структуре и эффектам соединение имитирует "родной" лиганд рецептора (в нашем случае серотонин). Но давайте будем честными: психоделики обладают сродством и к другим серотониновым рецепторам. Разница лишь в степени сродства - она выше для одних рецепторов и ниже для других.
Однако рецепторы 5-HT2A были выбраны в качестве основных "мишеней" не случайно. Считается, что активация этих рецепторов в коре головного мозга и подкорковых структурах является общим для животных и человека механизмом, с помощью которого психоделики изменяют поведение и психологию. У грызунов, которые чаще всего используются в различных фармакологических экспериментах, аналогом психоделического эффекта у человека является реакция подергивания головы. С точки зрения наблюдателя, через несколько минут после инъекции психоделика мышь начинает резко дергать головой, как будто ее одолевает назойливое насекомое. Точка зрения мыши нам неизвестна. Неизвестно, видит ли мышь галлюцинации в том смысле, в каком мы, люди, их понимаем, но различные исследования показывают, что у животных нарушено зрительное восприятие, необходимое для пространственного обучения. О том, что именно рецепторы 5-HT2A участвуют в действии психоделиков, стало известно благодаря их блокаде селективным антагонистом кетансерином, после чего любой психоделик перестал вызывать дрожание головы.
Откуда же берется все разнообразие эффектов? - Давайте разберемся. Рецепторы 5-HT2A интересны тем, что они широко распространены в мозге. Одна из самых "насыщенных" этими рецепторами областей мозга - кора (особенно префронтальная часть), а точнее, пятый слой коры, заполненный пирамидальными нейронами (они обладают возбуждающей активностью). Нервные пути (афференты) от таламуса к коре также имеют на своих концах 5-HT2A-рецепторы. Таламус получает огромное количество сенсорной и когнитивной информации из окружающей среды и отправляет ее в кору головного мозга. Пирамидальные нейроны в данном случае играют роль связующего звена, соединяющего информационные потоки от нижележащих нейронных петель таламуса с вышележащими петлями коры. Тормозные (ГАМК) нейроны в коре и подкорковых структурах также обильно "ощериваются" 5-HT2A-рецепторами.
Широко распространено мнение, что введение психоделиков нарушает кортикоталамическую связь. Таламус, в котором нарушена фильтрация сенсорной информации, "перегружает" этой информацией кору головного мозга, где также нарушается перераспределение активности нейронов. Это приводит к изменению восприятия, ощущению раздвоения "Я", галлюцинациям. Любопытно, что подобные нарушения в кортико-таламической связи встречаются и у больных шизофренией. Существует и другой взгляд на то, что происходит с нейронными связями под воздействием психоделиков. Эта точка зрения связана с понятием энтропии мозга, то есть количеством состояний нейронов, которые способен достичь мозг. Прием психоделиков увеличивает энтропию. Это выражается в значительном снижении альфа-колебаний на магнито- и электроэнцефалографии у пациентов. Это должно приводить к ослаблению прогностических функций коры головного мозга, что ведет к уменьшению потока информации "сверху вниз" и увеличению потока "снизу вверх". Из-за этого, в частности, под воздействием психоделиков замедляется реакция на неожиданные стимулы. Согласно этой гипотезе, психоделики не нарушают кортико-таламические связи, а модифицируют их. Однако некоторые исследования подтверждают энтропийный эффект, а другие - нет. Этот вопрос, очевидно, требует дальнейшего изучения.
Прием психоделиков сопровождается рядом психологических изменений, которые можно расценивать как положительные, особенно в контексте депрессии или тревоги. Во многих исследованиях на здоровых добровольцах и в клинических испытаниях отмечается эмоциональное возбуждение, повышенная чувствительность и раскрепощенность, в то время как чувствительность к негативным эмоциональным стимулам снижается. У здоровых людей ЛСД и псилоцибин улучшают распознавание положительных эмоций на лицах и, наоборот, затрудняют распознавание отрицательных. В норме этот комплекс фиксирует информацию о негативном опыте и всегда готов воспроизвести ее в случае необходимости. По сути, это защитный механизм, который, как теперь известно, выходит из-под контроля при депрессии и посттравматическом стрессовом расстройстве. Тогда негативные воспоминания воспроизводятся снова и снова, как заезженная пластинка, и восприятие и обработка негативных эмоций усиливается.
Оказалось, что после приема психоделиков связь между миндалевидным комплексом и корой головного мозга ослабевает. Отсюда и сдвиг в сторону положительных эмоций. Более того, у пациентов с депрессией такие изменения сохраняются значительно дольше, чем у здоровых добровольцев. Такие ощущения, как расщепление "я", снятие самоограничений и возникновение чувства единства со всем и всеми, часто наблюдаемые при приеме психоделиков, уже сложнее описать в терминах какого-то одного нейронного пути. Различные исследования показали, что в мозге происходят масштабные изменения в различных нейронных сетях внутри коры головного мозга и между корой и лимбическими структурами. Другими словами, усиливается взаимосвязь. Изменения в самовосприятии влекут за собой изменения в общении с другими людьми. Частым эффектом приема психоделиков является усиление эмпатии и социального взаимодействия как с терапевтом, так и с другими людьми; усиливается альтруистическое поведение.
Почему появился термин "проклятие победителя"?
Многие перспективные препараты, показавшие фантастические результаты в доклинических и пилотных клинических испытаниях, в конечном итоге провалились в крупномасштабных испытаниях.Это и стало известно как "проклятие победителя".
На самом деле, испытания психоделиков продвинулись всего на один шаг вперед по сравнению с теми старыми, ненадежными исследованиями полувековой давности. На это есть веские причины (маленькие выборки не в счет). Итак, серьезная причина № 1 - отсутствие адекватного плацебо. Особенность психоделиков, как мы уже знаем, заключается в их специфических эффектах, которые трудно чем-либо замаскировать. Конечно, попытки предпринимаются. Как мы уже видели, используют ниацин, или просто подкрашенную воду (в случае с аяхуаской), бенадрил. В исследованиях, где использовался "кроссовер", эффект ослепления исчезал в мгновение ока, когда пациентов переключали с плацебо на психоделики, и наоборот - настолько заметной была разница от приема двух веществ. Особенно неудачным здесь является использование малых доз в качестве плацебо. Для пациента низкая доза может быть субъективно не заметна, но она окажет положительное влияние на симптомы депрессии, пусть и кратковременное. Это ни в коем случае нельзя назвать плацебо!
Причина №2 - отсутствие четкого представления об оптимальной дозировке препаратов. Сколько нужно психоделиков, чтобы оказать максимальный эффект на состояние пациентов, но при этом избежать побочных реакций? Анализируя данные клинических испытаний, складывается впечатление, что психоделики эффективны в любых дозах. Установлено, что минимальная доза псилоцибина, которая не оказывает никакого эффекта, составляет 0,028 мг/кг. Поскольку малые дозы психоделиков, выбранные в качестве плацебо, неожиданно хорошо показали себя в нескольких испытаниях, сразу же возник интерес к использованию именно малых доз - микродозированию. Однако анализ тех же клинических испытаний показал, что чем выше доза, тем лучше эффект. Некоторые даже отмечают, что мистический опыт, испытываемый пациентами, положительно коррелирует с уменьшением тревоги и депрессивных симптомов. То есть двадцать миллиграммов псилоцибина лучше, чем один миллиграмм. Но один миллиграмм не вызывает галлюцинаций, а продолжительность эффекта может быть увеличена при повторных приемах. Только сравнительное исследование может решить эту дилемму. Но для этого необходимо иметь плацебо-контроль для высокой дозы психоделика, и мы возвращаемся к причине №1. В клинических испытаниях большинства препаратов ко второй фазе исследования обычно уже сформировано представление о необходимых дозах. С психоделиками дело обстоит иначе.
Серьезная причина №3 - это подбор испытуемых. Очень часто участники испытаний имеют опыт употребления психоделиков. Поскольку вербовка часто происходит через интернет-сайты, где сообщества психонавтов обсуждают личный опыт употребления рекреационных наркотиков, есть подозрение, что некоторые добровольцы охотно соглашаются на испытания, чтобы легально получить новую дозу незабываемых ощущений. Например, в ранее упомянутом двойном слепом испытании псилоцибина на пациентах с последней стадией рака 55 % испытуемых уже имели опыт употребления психоделических веществ. В новаторских испытаниях Carhartt-Harris на пациентах с терапевтически резистентной депрессией пять из двадцати испытуемых нашли и использовали псилоцибин во время периода наблюдения и оценки продолжительности эффекта после приема последней дозы (дизайн исследования был действительно открытым и контролируемым. Проблема не только в том, что испытуемые с опытом употребления психоделиков прекрасно знают, чего от них (психоделиков) ожидать, поэтому своими ожиданиями они "портят" объективность исследования. Те, у кого был негативный опыт употребления, просто будут избегать таких испытаний. Кроме того, выборки очень однородны. Как правило, это образованные европейцы среднего возраста. Многие из них имеют положительный опыт употребления психоделических веществ. И многие чувствуют себя хорошо после короткого курса псилоцибина, аяхуаски или ЛСД.
Причина № 4, которая также заслуживает обсуждения, - это присутствие психотерапии в дизайне всех испытаний. Этот компонент сам по себе может сильно повлиять на результаты и запутать исследователей. В недавнем метаанализе шести рандомизированных исследований было показано, что когнитивно-поведенческая психотерапия, широко используемая для лечения депрессии, эффективна в снижении выраженности симптомов и достижении ремиссии. Эффект от психотерапии длится не менее шести месяцев. Интересно, что эффект от психоделиков часто наблюдается в течение аналогичного промежутка времени. Стоит сказать, что прием психоделиков сильно зависит от контекста и требует соблюдения многих условий. Хорошо известно, что пациент может легко получить плохой трип от психоделиков, если он находится в плохом эмоциональном настроении и в тревожной обстановке.
Заключение
Вы скажете, зачем было так старательно строить "здание" психоделической терапии на протяжении двух глав, чтобы в конце взять кувалду и разнести его вдребезги?
Ответ заключается в том, что я ничего не разрушал, я лишь указал на то, что фундамент "здания" имеет трещины и дефекты.
Я разделяю оптимизм в отношении психоделиков и сам имел несколько опытов с ЛСД и псилоцибином. Да, психоделические вещества действительно обладают определенным потенциалом, но имеющихся данных явно недостаточно для того, чтобы психоделики были декриминализированы и широко приняты в медицинской практике. Многие сторонники психоделической терапии рассматривают законодательные ограничения как основной тормоз прогресса. Но даже несмотря на все ограничения, исследования психоделиков проводились и продолжают проводиться. Заинтересованные исследователи должны приложить все усилия, чтобы сделать результаты более достоверными. Не эмоции и не завышенные ожидания "волшебной пули", а только кропотливая научная работа даст ответ на вопрос: "Являются ли психоделики суперэффективными антидепрессантами и возможна ли легализация психоделиков по всему миру без сопутствующей опасности для людей?".
Широко распространено мнение, что введение психоделиков нарушает кортикоталамическую связь. Таламус, в котором нарушена фильтрация сенсорной информации, "перегружает" этой информацией кору головного мозга, где также нарушается перераспределение активности нейронов. Это приводит к изменению восприятия, ощущению раздвоения "Я", галлюцинациям. Любопытно, что подобные нарушения в кортико-таламической связи встречаются и у больных шизофренией. Существует и другой взгляд на то, что происходит с нейронными связями под воздействием психоделиков. Эта точка зрения связана с понятием энтропии мозга, то есть количеством состояний нейронов, которые способен достичь мозг. Прием психоделиков увеличивает энтропию. Это выражается в значительном снижении альфа-колебаний на магнито- и электроэнцефалографии у пациентов. Это должно приводить к ослаблению прогностических функций коры головного мозга, что ведет к уменьшению потока информации "сверху вниз" и увеличению потока "снизу вверх". Из-за этого, в частности, под воздействием психоделиков замедляется реакция на неожиданные стимулы. Согласно этой гипотезе, психоделики не нарушают кортико-таламические связи, а модифицируют их. Однако некоторые исследования подтверждают энтропийный эффект, а другие - нет. Этот вопрос, очевидно, требует дальнейшего изучения.
Прием психоделиков сопровождается рядом психологических изменений, которые можно расценивать как положительные, особенно в контексте депрессии или тревоги. Во многих исследованиях на здоровых добровольцах и в клинических испытаниях отмечается эмоциональное возбуждение, повышенная чувствительность и раскрепощенность, в то время как чувствительность к негативным эмоциональным стимулам снижается. У здоровых людей ЛСД и псилоцибин улучшают распознавание положительных эмоций на лицах и, наоборот, затрудняют распознавание отрицательных. В норме этот комплекс фиксирует информацию о негативном опыте и всегда готов воспроизвести ее в случае необходимости. По сути, это защитный механизм, который, как теперь известно, выходит из-под контроля при депрессии и посттравматическом стрессовом расстройстве. Тогда негативные воспоминания воспроизводятся снова и снова, как заезженная пластинка, и восприятие и обработка негативных эмоций усиливается.
Оказалось, что после приема психоделиков связь между миндалевидным комплексом и корой головного мозга ослабевает. Отсюда и сдвиг в сторону положительных эмоций. Более того, у пациентов с депрессией такие изменения сохраняются значительно дольше, чем у здоровых добровольцев. Такие ощущения, как расщепление "я", снятие самоограничений и возникновение чувства единства со всем и всеми, часто наблюдаемые при приеме психоделиков, уже сложнее описать в терминах какого-то одного нейронного пути. Различные исследования показали, что в мозге происходят масштабные изменения в различных нейронных сетях внутри коры головного мозга и между корой и лимбическими структурами. Другими словами, усиливается взаимосвязь. Изменения в самовосприятии влекут за собой изменения в общении с другими людьми. Частым эффектом приема психоделиков является усиление эмпатии и социального взаимодействия как с терапевтом, так и с другими людьми; усиливается альтруистическое поведение.
Почему появился термин "проклятие победителя"?
Многие перспективные препараты, показавшие фантастические результаты в доклинических и пилотных клинических испытаниях, в конечном итоге провалились в крупномасштабных испытаниях.Это и стало известно как "проклятие победителя".
На самом деле, испытания психоделиков продвинулись всего на один шаг вперед по сравнению с теми старыми, ненадежными исследованиями полувековой давности. На это есть веские причины (маленькие выборки не в счет). Итак, серьезная причина № 1 - отсутствие адекватного плацебо. Особенность психоделиков, как мы уже знаем, заключается в их специфических эффектах, которые трудно чем-либо замаскировать. Конечно, попытки предпринимаются. Как мы уже видели, используют ниацин, или просто подкрашенную воду (в случае с аяхуаской), бенадрил. В исследованиях, где использовался "кроссовер", эффект ослепления исчезал в мгновение ока, когда пациентов переключали с плацебо на психоделики, и наоборот - настолько заметной была разница от приема двух веществ. Особенно неудачным здесь является использование малых доз в качестве плацебо. Для пациента низкая доза может быть субъективно не заметна, но она окажет положительное влияние на симптомы депрессии, пусть и кратковременное. Это ни в коем случае нельзя назвать плацебо!
Причина №2 - отсутствие четкого представления об оптимальной дозировке препаратов. Сколько нужно психоделиков, чтобы оказать максимальный эффект на состояние пациентов, но при этом избежать побочных реакций? Анализируя данные клинических испытаний, складывается впечатление, что психоделики эффективны в любых дозах. Установлено, что минимальная доза псилоцибина, которая не оказывает никакого эффекта, составляет 0,028 мг/кг. Поскольку малые дозы психоделиков, выбранные в качестве плацебо, неожиданно хорошо показали себя в нескольких испытаниях, сразу же возник интерес к использованию именно малых доз - микродозированию. Однако анализ тех же клинических испытаний показал, что чем выше доза, тем лучше эффект. Некоторые даже отмечают, что мистический опыт, испытываемый пациентами, положительно коррелирует с уменьшением тревоги и депрессивных симптомов. То есть двадцать миллиграммов псилоцибина лучше, чем один миллиграмм. Но один миллиграмм не вызывает галлюцинаций, а продолжительность эффекта может быть увеличена при повторных приемах. Только сравнительное исследование может решить эту дилемму. Но для этого необходимо иметь плацебо-контроль для высокой дозы психоделика, и мы возвращаемся к причине №1. В клинических испытаниях большинства препаратов ко второй фазе исследования обычно уже сформировано представление о необходимых дозах. С психоделиками дело обстоит иначе.
Серьезная причина №3 - это подбор испытуемых. Очень часто участники испытаний имеют опыт употребления психоделиков. Поскольку вербовка часто происходит через интернет-сайты, где сообщества психонавтов обсуждают личный опыт употребления рекреационных наркотиков, есть подозрение, что некоторые добровольцы охотно соглашаются на испытания, чтобы легально получить новую дозу незабываемых ощущений. Например, в ранее упомянутом двойном слепом испытании псилоцибина на пациентах с последней стадией рака 55 % испытуемых уже имели опыт употребления психоделических веществ. В новаторских испытаниях Carhartt-Harris на пациентах с терапевтически резистентной депрессией пять из двадцати испытуемых нашли и использовали псилоцибин во время периода наблюдения и оценки продолжительности эффекта после приема последней дозы (дизайн исследования был действительно открытым и контролируемым. Проблема не только в том, что испытуемые с опытом употребления психоделиков прекрасно знают, чего от них (психоделиков) ожидать, поэтому своими ожиданиями они "портят" объективность исследования. Те, у кого был негативный опыт употребления, просто будут избегать таких испытаний. Кроме того, выборки очень однородны. Как правило, это образованные европейцы среднего возраста. Многие из них имеют положительный опыт употребления психоделических веществ. И многие чувствуют себя хорошо после короткого курса псилоцибина, аяхуаски или ЛСД.
Причина № 4, которая также заслуживает обсуждения, - это присутствие психотерапии в дизайне всех испытаний. Этот компонент сам по себе может сильно повлиять на результаты и запутать исследователей. В недавнем метаанализе шести рандомизированных исследований было показано, что когнитивно-поведенческая психотерапия, широко используемая для лечения депрессии, эффективна в снижении выраженности симптомов и достижении ремиссии. Эффект от психотерапии длится не менее шести месяцев. Интересно, что эффект от психоделиков часто наблюдается в течение аналогичного промежутка времени. Стоит сказать, что прием психоделиков сильно зависит от контекста и требует соблюдения многих условий. Хорошо известно, что пациент может легко получить плохой трип от психоделиков, если он находится в плохом эмоциональном настроении и в тревожной обстановке.
Заключение
Вы скажете, зачем было так старательно строить "здание" психоделической терапии на протяжении двух глав, чтобы в конце взять кувалду и разнести его вдребезги?
Ответ заключается в том, что я ничего не разрушал, я лишь указал на то, что фундамент "здания" имеет трещины и дефекты.
Я разделяю оптимизм в отношении психоделиков и сам имел несколько опытов с ЛСД и псилоцибином. Да, психоделические вещества действительно обладают определенным потенциалом, но имеющихся данных явно недостаточно для того, чтобы психоделики были декриминализированы и широко приняты в медицинской практике. Многие сторонники психоделической терапии рассматривают законодательные ограничения как основной тормоз прогресса. Но даже несмотря на все ограничения, исследования психоделиков проводились и продолжают проводиться. Заинтересованные исследователи должны приложить все усилия, чтобы сделать результаты более достоверными. Не эмоции и не завышенные ожидания "волшебной пули", а только кропотливая научная работа даст ответ на вопрос: "Являются ли психоделики суперэффективными антидепрессантами и возможна ли легализация психоделиков по всему миру без сопутствующей опасности для людей?".
