Дезоморфин(дигидродезоксиморфин) - это сокращенное название 4,5-эпокси-17-метилморфинана-3-ола. Это полусинтетический аналог морфина и агонист опиоидных рецепторов, в котором 6-гидроксильная группа и углеродная связь (в 7 и 8) восстановлены. Дезоморфин содержит эфирный мостик между двумя кольцами R4 и R5 через кислородную группу, содержит гидроксигруппу, связанную с R3, и метильную группу на атоме азота R17. Отличается от морфина отсутствием вторичной гидроксигруппы в R6. Он существует в четырех изоформах: A,B, C и D, причем в основном используются две последние изоформы, D- наиболее часто. Дезоморфин чаще всего производят из безрецептурных или рецептурных лекарств, смешивая с этиловым спиртом, бензином, красным фосфором, йодом, соляной кислотой и растворителем для красок. Само вещество было впервые описано Смолом в 1932 году и представлено в Швейцарии в 1940 году компанией Hoffmann - La Roche под торговым названием Permonid. Первоначально он выпускался в виде соли гидробромида, но в 1952 году его использование было прекращено. Опасные эффекты вещества связаны с его домашним производством, низкой степенью очистки, высокой доступностью и низкой ценой. Известно, что в США он в 5 раз дешевле героина. Этот факт позволяет потребителям избегать общения с дилерами и полицией. Дезоморфин - бесцветное, хорошо кристаллизующееся органическое основание, похожее на морфин и другие алкалоиды. Его молярная масса составляет 271,35 г/моль, температура плавления - 189 градусов Цельсия, а значение pKa - 9,69. Дезоморфин проходит барьер мозг-кровь, связываясь с опиоидными рецепторами подобно фармакокинетическому распределению всех алкалоидов фенантреновой структуры. Кроме того, он плохо растворим в воде при комнатной температуре в виде свободного основания (растворимость около 1,425 мг/л). Но в аллотропных формах (которые часто используются в рекреационных целях) он лучше растворяется в воде, ацетоне, этилацетате и спирте.
Фармакокинетика и фармакодинамика.
Основной метаболический путь первой фазы осуществляется преимущественно цитохромом р450 CYP3A4, но в нем участвуют и другие формы цитохромов: CYP2C18 и CYP2C8, частично участвуют в этапах первой фазы. Основными метаболическими реакциями являются: N-деметилирование, гидроксилирование, N-окисление. На втором этапе дезоморфин подвергается глюкуронидированию и сульфатированию, а ферменты, участвующие в этом процессе, следующие: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 и UGT2B17, которые производят глюкоронид дезоморфина. Описано несколько метаболитов дезоморфина: нордезоморфин, дезоморфин-N-оксид, норгидроксидезоморфин и 5 гидроксилированных метаболитов, которые не имеют практического значения. В то же время 3А4 отвечает исключительно за образование леворфанол-N-оксида. Дезоморфин является агонистом μ- и δ-опиоидных рецепторов. Поэтому он вызывает выраженную толерантность, зависимость и синдром отмены. Норгидроксидезоморфин выявляется исключительно в первые 20-30 минут, после чего его невозможно обнаружить с помощью масс-спектрометрии in vivo. Толерантность к дезоморфину развивается вследствие быстрой интернализации, стимулируемой фосфорилированием карбоксил-концевого цитоплазматического домена рецептора. Зависимость развивается практически мгновенно после первого или второго приема. Более высокий анальгетический потенциал (по сравнению с другими опиатами) связан с наличием фенольной группы на С3, способной участвовать в слабом взаимодействии водородной связи с опиоидным рецептором. Кроме того, потеря группы C6-OH повышает фармакологическую активность из-за отсутствия двойной связи между C7 и C8 (которая присутствует в морфине и кодеине). Фенольная группа B C3 играет важную роль в фармакологической активности, как и группа C6H, которая увеличивает липофильность дезоморфина. По результатам исследования было выявлено, что дезоморфин обладает в 10 раз большим эффектом, чем морфин, и в 3-4 раза более токсичен. Полулетальная доза дезоморфина для мышей составляет 27 мг/кг. Среди других эффектов дезоморфина преобладает седативный эффект. После внутривенного введения он обладает быстрым (почти мгновенным) началом действия. Анальгетический эффект вещества в 8-10 раз выше, чем у морфина, однако он сопряжен с высоким риском развития угнетения дыхания, ассоциируется с более ранним развитием абстинентного синдрома (как уже говорилось выше). Наиболее распространенными нежелательными эффектами дезоморфина являются: миоз, гиперемия, парестезия, запор, задержка мочи, тошнота, рвота, часто провоцирует аллергические реакции и судороги, угнетение дыхания, что может привести к смерти. Отсутствие гидроксильной группы в составе вещества и замена ее на водород с последующим увеличением липофильности может объяснить более высокую токсичность этого вещества по сравнению с морфином. Также отмечается высокая частота возникновения судорог. Кроме того, дезоморфин является ингибитором холинэстеразы, что приводит к судорогам и другим неврологическим симптомам.
Клинические эффекты дезоморфина.
После приема дезоморфина, как и других психоактивных веществ этой группы, происходит воспроизведение клинических эффектов в порядке убывания скорости взаимодействия основного действующего вещества с опиоидными рецепторами. Так, первые эффекты проявляются сразу после внутривенного введения. Вначале возникает выраженная седация и эйфория, длящаяся от десяти минут до пары часов с уменьшением интенсивности эффектов. Эти клинические симптомы считаются положительными желательными эффектами. А также когнитивная эйфория, снижение тревожности, эффект потенцирования сна, внутренние галлюцинации, которые обычно присутствуют после приема высокой дозы в случае отсутствия толерантности.
Что касается негативных нежелательных эффектов, то после приема дезоморфина наблюдаются: запоры, снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия, нарушение фокусировки зрения со спазмом аккомодации и возникновением "двойного зрения", тошнота и рвота, угнетение дыхания - снижение частоты дыхательных движений вплоть до полной остановки дыхания, что называется опиоид-индуцированной дыхательной депрессией, связанной со снижением центральной реактивности на СО2, приводящей к гиповентиляции, повышению парциального давления углекислого газа в артериальной крови, что, у пациентов с угнетенным сознанием, вызывает асфиксию, со снижением тонуса дыхательных путей, покраснением кожи (и появлением других местных воспалительных изменений или аллергических реакций), снижением либидо, нарушением мочеиспускания, снижением кашлевого рефлекса, развитием физической и психической зависимости, снижением частоты сердечных сокращений и артериального давления.
Желудочно-кишечные эффекты связаны с воздействием дезоморфина на μ- и σ-рецепторы. Происходит снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта, ухудшение пищеварительного рефлюкса, снижение желчеотделения, панкреатической и кишечной секреции. Застой в желудке может продолжаться до 12 часов. Повышение тонуса сфинктера Одди приводит к повышению давления в желчевыводящих путях, вплоть до уровня давления в кишечнике. Наиболее характерными симптомами являются тошнота и рвота, которые могут привести к аспирационным осложнениям. У людей с хроническим употреблением наркотиков описаны запоры, иногда приводящие к непроходимости.
Чаще всего при острых тяжелых отравлениях опиатами гипоксия носит комплексный характер, характеризуясь нарушением практически всех звеньев транспорта кислорода. Так, наиболее частым и тяжелым проявлением острого отравления опиатами является развитие смешанной гипоксии, обусловленной гипоксической гипоксией вследствие нарушения дыхания, циркуляторной гипоксией в результате нарушения общего и регионарного кровообращения и микроциркуляции, гемической и вторичной тканевой гипоксией. В конечном итоге гипоксия является ведущим фактором различных метаболических нарушений, которые проявляются на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.
Любой энтеральный способ введения дезоморфина не используется из-за неэффективности и невозможности достижения необходимых эффектов, минимальной биодоступности и выраженных мгновенных побочных эффектов, которые по выраженности "перекрывают" желаемые положительные эффекты (как правило, побочные эффекты развиваются сразу после перорального или интраректального применения и реализуются в основном в виде локальных очагов реактивного воспаления слизистой оболочки, появления желудочно-кишечных симптомов). Наиболее распространенный способ введения - внутривенный. Доза зависит от насыщенности приготовленного раствора, количественного и качественного состава входящих в него компонентов и колеблется от 0,03 до 0,08 мг/кг, при этом 0,08 мг/кг является высоким пределом дозы и подразумевает высокий риск развития тяжелых побочных эффектов.
Особые указания, взаимодействие с другими психоактивными веществами.
Совместное применение дезоморфина (как и других агонистов опиоидных рецепторов) с психостимуляторами в небольших дозах не вызывает критических состояний, если сначала были использованы опиаты. Однако с каждым последующим увеличением дозы возникает непропорционально большая ишемия миокарда из-за возникающего вазоспазма с рефлекторной брадикардией (что, в свою очередь, является полной декомпенсацией работы сердца, которая может привести к негативным сердечно-сосудистым событиям вплоть до нарушения атриовентрикулярной проводимости и острого коронарного синдрома).
Опасно сочетание дезоморфина с алкоголем. Так, оба вещества потенцируют негативные эффекты (преимущественно седативный, эметический, атаксический), что в итоге может привести к серьезным последствиям, начиная от преходящих нарушений сознания (вплоть до комы), заканчивая летальным исходом из-за обструкции дыхательных путей рвотой или остановки дыхания центрального генеза.
Наиболее опасными комбинациями дезоморфина, помимо алкоголя, являются сочетания с ГОМК, ГБЛ, кетамином, трамадолом и МХЭ из-за усиления депрессивного воздействия на центральную нервную систему, а также повышения риска нарушений сердечной проводимости, перегрузки сердца давлением, гиперкапнии и респираторного дистресс-синдрома. Что касается бензодиазепинов и нейролептиков, то при их совместном применении с дезоморфином, помимо высокого риска нарушения сознания, существует опасность чрезмерного миотического эффекта, а также седативного и анальгетического эффектов. Также описано несколько случаев миоклонуса.
Ингибиторы МАО и производные фенотиазина вызывают негативные сердечно-сосудистые осложнения. Усиливается анальгетический и гипотензивный эффекты, повышается риск угнетения дыхания вплоть до полной остановки дыхания. Индукторы микросомального окисления при системном применении (в том числе барбитураты и карбамазепин) снижают анальгетический эффект дезоморфина, а также приводят к развитию перекрестной толерантности. Антагонисты рецепторов NK1 в настоящее время представляют собой новое поколение противорвотных средств, которые можно использовать для лечения и профилактики тошноты и рвоты при применении дезоморфина вместо метоклопрамида. Комбинации противорвотных средств могут быть более эффективными, чем монотерапия. Предпочтительнее предотвращать рвоту комбинацией антагониста 5HT3-рецепторов и дексаметазона. При длительном применении дезоморфина развиваются следующие основные центральные осложнения: толерантность, нейротоксичность и опиоид-индуцированная гипералгезия. Специфическая клиническая картина включает гипералгезию, миоклонус, аллодинию и транзиторную или перманентную спутанность сознания и является показанием к профилактической фармакологической терапии.
Классическая картина передозировки опиатов (без учета тяжести и стадий)
1. Нарушенное сознание (любая стадия оглушения или комы).
2. Чрезмерное сужение зрачков (стойкий миоз), снижение их реакции на свет, птоз, нистагм и недостаточность конвергенции.
3. Мышечная гипотония и снижение сухожильного рефлекса (иногда может быть гипертонус мышц).
4. Снижение или отсутствие болевой чувствительности.
5. Снижение частоты дыхательных движений до 12-10 в минуту или остановка дыхания.
Алгоритм оказания первой помощи при передозировке:
1. Если человек находится без сознания или у него нарушено сознание на любой стадии, вызовите парамедиков (911) или еще одного человека для оказания помощи.
2. Если человек не дышит, находится без сознания и у него отсутствует пульс, необходимо обязательно очистить ротовую полость от инородных тел (удалить вставные зубы, зубы, слизь, рвотные массы) и начать реанимационные мероприятия с непрямого массажа сердца и искусственного дыхания с соблюдением правил гигиены.
3. Если есть налоксон, введите 2 мг интраназально или 0,4 мг внутримышечно. Через две минуты следует повторить введение дозы 0,4 мг до появления эффекта. Если человек хоть как-то реагирует на раздражители - проведите интенсивную стимуляцию сознания и дыхания (вплоть до болевого раздражения). При этом необходимо следить за состоянием больного.
4. Выполнить алгоритм действий до прибытия скорой помощи.
Токсикология дезоморфина.
Наркоманы чаще всего вводят "Крокодил" перорально, подкожно или внутривенно, причем внутривенный способ наиболее распространен среди потребителей этого препарата. Эффект наблюдается очень быстро, примерно через 15-30 с после внутривенного введения и примерно через 3-5 мин при подкожном введении. Как уже отмечалось выше, действующим веществом "Крокодила" является дезоморфин, и при внутривенном применении "Крокодила" вместе с дезоморфином в кровь могут попасть и другие высокотоксичные компоненты этого препарата. Тогда внутривенное введение самодельного и уличного "Крокодила" может вызвать ряд патологий, таких как разрыв коронарной артерии, септицемия и другие системные поражения вследствие инфекций, таких как пневмония и менингит. Кроме того, сообщается о случаях заражения ВИЧ и гепатитами А, В и С у наркоманов, употребляющих "Крокодил" с помощью зараженных игл. Эти вирусы могут вызывать системные поражения, особенно ВИЧ, который вызывает ряд осложнений в иммунной системе. Заболеваемость гепатитом С (HCV) очень высока, в то время как распространенность ВИЧ значительно ниже. Возможное объяснение этого факта заключается в том, что кислотность растворов уличных и домашних наркотиков может сделать ВИЧ неактивным при хранении в шприцах, в то время как для инактивации ВГС потребовались бы более высокие концентрации кислоты или более длительное время воздействия. Еще один эффект, который может наблюдаться у потребителей "Крокодила", связан с антисанитарными условиями при приготовлении препарата: у потребителей часто развиваются инфекции, такие как метициллин-резистентный золотистый стафилококк.
Фактически из-за того, что "Крокодил" регулярно вводится в организм практически без очистки, он может вызвать немедленное раздражение кожи и язвы, разрушение кожи и мышц, а также повреждение хрящевой ткани. Однако было продемонстрировано, что поражения, наблюдаемые после воздействия "Крокодила", могут охватывать несколько частей тела, которые обычно не используются в качестве мест для инъекций наркотиков. Это позволяет предположить, что вредное воздействие "Крокодила" не ограничивается локальными повреждениями, а распространяется по всему телу, при этом неврологические, эндокринные и органные повреждения связаны с химическими веществами, характерными для производства "Крокодила". Эти изменения включают в себя нарушения двигательной активности и речи, изменения памяти и личности, аномалии щитовидной железы, а также повреждения печени и почек. Кроме того, Лемон (2013) описывает использование самодельного "Крокодила" как возможную причину галлюцинаций. Поскольку "Крокодил" оказывает обезболивающее действие, потребитель часто не сразу осознает эти пагубные последствия.
Что касается примесей, обнаруженных при производстве "Крокодила", то несколько токсических эффектов наблюдаются из-за жидкости оранжевого цвета, загрязненной различными токсичными и коррозийными побочными продуктами или остатками, такими как органические растворители (бензин, этилацетат или растворитель краски), а также соляная кислота, йод и красный фосфор. По мнению специалистов, избыток йода связан с повреждением эндокринной системы и мышц. Кроме того, у пациентов, использующих "Крокодил", в качестве осложнения развивается остеонекроз челюсти, а одной из основных причин остеонекроза челюсти является воздействие соединений фосфора. Эта патология представляет собой болезненное состояние, характеризующееся аваскулярным некрозом костной ткани в полости рта, которое обычно сопровождается локальным отеком и, иногда, гнойными выделениями. Присутствие бензина и соляной кислоты при производстве "Крокодила" может способствовать местным повреждениям, вызываемым этим препаратом, вызывая раздражение кожи, язвы и тромбофлебиты. Кроме того, хроническое воздействие бензина и растворителя краски может вызвать энцефалопатию и неврологические повреждения. Кроме того, известно, что воздействие свинца вызывает гематологические, почечные и печеночные нарушения в организме человека. Кроме того, этот тяжелый металл может поражать гиппокамп, вызывая ухудшение памяти и способности к обучению, а также провоцировать нарушения репродуктивной функции организма человека.
Местные токсические эффекты: абсцессы, гангрена, тромбофлебит, изъязвление и ампутация конечностей, остеонекроз челюстей, изменение цвета кожи, черные и открытые язвы, некроз, инфекция кожи и мягких тканей, некроз, кровотечение, гниение десен и ушей, струпья, выскочившие поражения кожи.
Системные токсические эффекты: повреждения кровеносных сосудов, мышц, хрящей и костей, множественная недостаточность органов, гипотиреоз, воспаление печени и почек, боль, отеки, эндокардит, пневмония, менингит, бледность кожи, снижение артериального давления и сердцебиения, опухание рук, смерть.
Нейротоксичность: потеря когнитивных функций, затруднение речи и изменение личности, потеря памяти, галлюцинации.
Известно, что борная кислота и красный фосфор являются очень едкими и опасными веществами, особенно при внутривенном введении. Образование белого фосфора, возможно, является еще одним правдоподобным объяснением наблюдаемого повреждения тканей. Тем не менее, образование белого фосфора из красной аллотропной модификации в кислой и теплой среде в присутствии йодистоводородной кислоты и красного фосфора еще должно быть подтверждено. Более того, при перекристаллизации красного фосфора из йода при низких температурах получается другая кристаллическая форма фосфора (темно-красные иглы). Это указывает на то, что в процессе приготовления крокодила молекулы красного фосфора могут претерпевать некоторые изменения. Красный фосфор является реагентом образования гидриодной кислоты, которая в основном отвечает за реакцию образования дезоморфина. Однако при этом используется большое количество фосфора, и он не полностью расходуется в ходе реакции. Это неэффективный процесс очистки, поэтому ожидается наличие фосфора в крокодиле. Кроме того, предполагается, что красный фосфор вызывает необратимые деформации лицевого черепа, например, остеонекроз челюсти. Точный механизм неизвестен, но предполагается апоптоз остеокластов, нарушение дифференцировки клеток-предшественников остеокластов, нарушение активности ферментов остеокластов, разрушение микроструктуры кости из-за отложения фосфора и антинеоваскуляризация. Хотя существуют фосфорные покрытия из спичечных коробков (т.е. "безопасные спички") без окислителей, они более дорогие и не часто используются для синтеза "крокодила". Помимо зарегистрированных токсических эффектов для пользователей, те, кто только производит "крокодил", также подвергаются риску из-за выделения газообразного йода в процессе нагревания при синтезе. Действительно, избыток йода связан с повреждением эндокринной системы и мышц.
Наконец, хроническое воздействие остатков растворителей, таких как бензин (включая свинец и/или другие добавки) или растворитель для краски, а также щелочной очиститель для слива, используемый при добыче кодеина, может вызвать энцефалопатию и неврологические повреждения. Воздействие свинца вызывает неврологические и гематологические дисфункции (из-за его способности ингибировать цинксодержащие ферменты), поражение почек и печени, а также репродуктивные нарушения в организме человека. Неврологическое действие свинца повреждает клетки гиппокампа, части мозга, участвующей в запоминании, и нарушает выделение нейромедиаторов, особенно глутамата, который отвечает за многие функции, включая обучение.
Last edited by a moderator:
