Ранее исследователи сомневались в полезности инструмента искусственного интеллекта AlphaFold для анализа структуры белков в процессе разработки лекарств. Однако теперь они научились эффективно использовать его преимущества.
С помощью AlphaFold ученые смогли предсказать структуру белков и выявить сотни тысяч потенциальных новых психоделических молекул, которые могут помочь в создании новых типов антидепрессантов. Это исследование стало первым примером того, что предсказания AlphaFold, доступные по клику, могут быть столь же полезны для открытия лекарств, как и структурные данные, полученные в ходе экспериментальных исследований, на которые могут уйти месяцы или даже годы.
Эти достижения подчеркивают значимость AlphaFold, разработанной компанией DeepMind в Лондоне, которая произвела революцию в области биологии. Открытая база данных AlphaFold содержит структурные предсказания практически для всех известных белков. Структуры белков, участвующих в развитии заболеваний, служат фармацевтической промышленности основой для поиска и совершенствования перспективных лекарств. Однако некоторые ученые начали сомневаться в том, что предсказания AlphaFold смогут заменить традиционные экспериментальные подходы в поиске новых лекарств.
С помощью AlphaFold ученые смогли предсказать структуру белков и выявить сотни тысяч потенциальных новых психоделических молекул, которые могут помочь в создании новых типов антидепрессантов. Это исследование стало первым примером того, что предсказания AlphaFold, доступные по клику, могут быть столь же полезны для открытия лекарств, как и структурные данные, полученные в ходе экспериментальных исследований, на которые могут уйти месяцы или даже годы.
Эти достижения подчеркивают значимость AlphaFold, разработанной компанией DeepMind в Лондоне, которая произвела революцию в области биологии. Открытая база данных AlphaFold содержит структурные предсказания практически для всех известных белков. Структуры белков, участвующих в развитии заболеваний, служат фармацевтической промышленности основой для поиска и совершенствования перспективных лекарств. Однако некоторые ученые начали сомневаться в том, что предсказания AlphaFold смогут заменить традиционные экспериментальные подходы в поиске новых лекарств.
Скептицизм в отношении AlphaFold
"AlphaFold - это настоящая революция.Когда мы получим хорошую структуру, мы сможем использовать ее для разработки лекарств ", - утверждает Йенс Карлссон, химик-вычислитель из Уппсальского университета в Швеции.
Брайан Шойхет, химик-фармацевт из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, отмечает, что попытки использовать AlphaFold для поиска новых лекарств часто подвергаются значительному скептицизму. "Существует много шумихи. Каждый раз, когда кто-то заявляет, что этот или другой инструмент может изменить процесс открытия лекарств, возникает оправданный скептицизм ", - добавляет он.
Шойхет нашел более десятка исследований, которые показали, что предсказания AlphaFold менее полезны, чем экспериментально полученные структуры белков, такие как рентгеновская кристаллография, для выявления потенциальных лекарств с помощью техники, называемой докинг белок-лиганд.
"AlphaFold - это настоящая революция.Когда мы получим хорошую структуру, мы сможем использовать ее для разработки лекарств ", - утверждает Йенс Карлссон, химик-вычислитель из Уппсальского университета в Швеции.
Брайан Шойхет, химик-фармацевт из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, отмечает, что попытки использовать AlphaFold для поиска новых лекарств часто подвергаются значительному скептицизму. "Существует много шумихи. Каждый раз, когда кто-то заявляет, что этот или другой инструмент может изменить процесс открытия лекарств, возникает оправданный скептицизм ", - добавляет он.
Шойхет нашел более десятка исследований, которые показали, что предсказания AlphaFold менее полезны, чем экспериментально полученные структуры белков, такие как рентгеновская кристаллография, для выявления потенциальных лекарств с помощью техники, называемой докинг белок-лиганд.
Этот метод, распространенный на ранних стадиях разработки лекарств, предполагает моделирование возможных взаимодействий миллиардов химических веществ с ключевыми областями целевого белка для выявления соединений, способных изменять активность белка. Предыдущие исследования в целом показали, что при использовании предсказанных структур AlphaFold модели слабо распознают известные лекарства, связывающиеся с конкретным белком.
Исследовательская группа под руководством Шойхета и Брайана Рота, структурного биолога из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, пришла к аналогичным выводам, проанализировав структуры двух белков, связанных с нервно-психическими расстройствами, в сравнении с известными лекарствами. Ученые задались вопросом, могут ли небольшие различия в экспериментально полученных структурах быть причиной того, что предсказанные структуры пропускают некоторые соединения, связывающиеся с белками, но выявляют другие, не менее перспективные.
Для этого команда использовала экспериментальные структуры двух белков для виртуального скрининга сотен миллионов потенциальных лекарств. Один из исследуемых белков, рецептор, чувствительный к нейромедиатору серотонину, был ранее идентифицирован с помощью криоэлектронной микроскопии. Структура второго белка, известного как σ-2-рецептор, была отображена с помощью рентгеновской кристаллографии.
Различия между веществами
Исследователи провели аналогичный скрининг на основе моделей белков, полученных из базы данных AlphaFold. В результате они синтезировали сотни наиболее перспективных соединений, выделенных как из предсказанных, так и из экспериментальных структур, и проверили их активность in vitro.
Скрининг на основе предсказаний и экспериментальных данных выявил целый ряд новых кандидатов в лекарственные препараты. "Не было найдено ни одной молекулы с похожими характеристиками. Они были совершенно разными ", - отмечает Шойхет.
Различия между веществами
Исследователи провели аналогичный скрининг на основе моделей белков, полученных из базы данных AlphaFold. В результате они синтезировали сотни наиболее перспективных соединений, выделенных как из предсказанных, так и из экспериментальных структур, и проверили их активность in vitro.
Скрининг на основе предсказаний и экспериментальных данных выявил целый ряд новых кандидатов в лекарственные препараты. "Не было найдено ни одной молекулы с похожими характеристиками. Они были совершенно разными ", - отмечает Шойхет.
Команда узнала, что "частота попаданий" - доля соединений, существенно изменяющих активность белка, - была практически одинаковой для обеих групп. Однако структуры, основанные на AlphaFold, выявили препараты, которые наиболее эффективно активируют серотониновые рецепторы.
Психоделический препарат ЛСД частично действует через этот путь, и многие ученые ищут негаллюциногенные соединения с аналогичными свойствами в качестве потенциальных антидепрессантов. "Этот результат является поистине революционным ", - комментирует Шойхет.
По словам исследователей, еще не опубликованная работа группы Карлссона подтвердила, что структуры AlphaFold хорошо подходят для поиска лекарств для популярного класса мишеней - рецепторов, связанных с G-белками, где их процент попадания составляет около 60 %.
Психоделический препарат ЛСД частично действует через этот путь, и многие ученые ищут негаллюциногенные соединения с аналогичными свойствами в качестве потенциальных антидепрессантов. "Этот результат является поистине революционным ", - комментирует Шойхет.
По словам исследователей, еще не опубликованная работа группы Карлссона подтвердила, что структуры AlphaFold хорошо подходят для поиска лекарств для популярного класса мишеней - рецепторов, связанных с G-белками, где их процент попадания составляет около 60 %.
Предсказание
Карлссон подчеркивает, что уверенность в предсказанных структурах белков может кардинально изменить процесс поиска лекарств. Определение структур в экспериментальных условиях - сложная задача, и многие потенциальные мишени могут оказаться недоступными для существующих методов. " Было бы здорово, если бы мы могли просто нажать кнопку и получить структуру, удобную для поиска лигандов ", - говорит он.
Шрирам Субраманиам, структурный биолог из Университета Британской Колумбии, считает, что два белка, выбранные командой Шойхета и Рота, - отличные кандидаты для применения AlphaFold. Экспериментальные модели родственных белков и подробные карты их взаимодействия с лекарственными соединениями уже доступны. "AlphaFold - это революционное решение. Она меняет подходы к проведению исследований ", - добавляет он.
Однако Карен Акинсанья, президент отдела исследований и разработок компании Schrödinger, подчеркивает, что AlphaFold - это не универсальное решение. Предсказанные структуры могут быть полезны для некоторых целей, но не для всех, и далеко не ясно, какие из них применимы. По данным исследования, примерно в 10 % случаев предсказания AlphaFold, которые считаются высокоточными, значительно отличаются от экспериментальных структур.
Карлссон подчеркивает, что уверенность в предсказанных структурах белков может кардинально изменить процесс поиска лекарств. Определение структур в экспериментальных условиях - сложная задача, и многие потенциальные мишени могут оказаться недоступными для существующих методов. " Было бы здорово, если бы мы могли просто нажать кнопку и получить структуру, удобную для поиска лигандов ", - говорит он.
Шрирам Субраманиам, структурный биолог из Университета Британской Колумбии, считает, что два белка, выбранные командой Шойхета и Рота, - отличные кандидаты для применения AlphaFold. Экспериментальные модели родственных белков и подробные карты их взаимодействия с лекарственными соединениями уже доступны. "AlphaFold - это революционное решение. Она меняет подходы к проведению исследований ", - добавляет он.
Однако Карен Акинсанья, президент отдела исследований и разработок компании Schrödinger, подчеркивает, что AlphaFold - это не универсальное решение. Предсказанные структуры могут быть полезны для некоторых целей, но не для всех, и далеко не ясно, какие из них применимы. По данным исследования, примерно в 10 % случаев предсказания AlphaFold, которые считаются высокоточными, значительно отличаются от экспериментальных структур.
Акинсанья также отмечает, что, хотя предсказанные структуры могут быть полезны для идентификации потенциальных соединений, для оптимизации свойств конкретных кандидатов часто требуется более подробная экспериментальная информация.
Заключение
Шойхет согласен с тем, что результаты AlphaFold не всегда положительны. "Есть немало моделей, которые мы даже не стали исследовать из-за их низкого качества ", - утверждает он. В то же время он отмечает, что примерно в трети случаев прогнозы AlphaFold позволяют значительно ускорить проект. "Это позволяет сэкономить несколько лет, что является значительным преимуществом ", - добавляет он.
Одна из целей Isomorphic Labs, подразделения DeepMind, занимающегося разработкой лекарств, - использовать AlphaFold для поиска новых препаратов. 7 января компания объявила о заключении сделок на сумму не менее 82,5 миллиона долларов на поиск лекарств для фармацевтических компаний Novartis и Eli Lilly с использованием технологий машинного обучения, таких как AlphaFold.
Заключение
Шойхет согласен с тем, что результаты AlphaFold не всегда положительны. "Есть немало моделей, которые мы даже не стали исследовать из-за их низкого качества ", - утверждает он. В то же время он отмечает, что примерно в трети случаев прогнозы AlphaFold позволяют значительно ускорить проект. "Это позволяет сэкономить несколько лет, что является значительным преимуществом ", - добавляет он.
Одна из целей Isomorphic Labs, подразделения DeepMind, занимающегося разработкой лекарств, - использовать AlphaFold для поиска новых препаратов. 7 января компания объявила о заключении сделок на сумму не менее 82,5 миллиона долларов на поиск лекарств для фармацевтических компаний Novartis и Eli Lilly с использованием технологий машинного обучения, таких как AlphaFold.
Компания заявляет, что будет использовать обновленную версию AlphaFold, которая сможет предсказывать структуры белков в сочетании с лекарствами и другими взаимодействующими молекулами.
Однако DeepMind пока не сообщила, когда это обновление будет доступно исследователям, как это было с предыдущими версиями AlphaFold. Разработчики планируют в скором времени представить конкурирующий инструмент под названием RoseTTAFold All-Atom. Исследователи отмечают, что подобные инструменты не могут полностью заменить экспериментальные методы, но к их потенциалу в поиске новых лекарственных соединений стоит отнестись серьезно.
"Многие надеются, что AlphaFold сможет сделать все сам, в то время как многие структурные биологи пытаются найти причины, по которым их результаты все еще нужны. Трудно найти правильный баланс ", - заключает Карлссон.
Однако DeepMind пока не сообщила, когда это обновление будет доступно исследователям, как это было с предыдущими версиями AlphaFold. Разработчики планируют в скором времени представить конкурирующий инструмент под названием RoseTTAFold All-Atom. Исследователи отмечают, что подобные инструменты не могут полностью заменить экспериментальные методы, но к их потенциалу в поиске новых лекарственных соединений стоит отнестись серьезно.
"Многие надеются, что AlphaFold сможет сделать все сам, в то время как многие структурные биологи пытаются найти причины, по которым их результаты все еще нужны. Трудно найти правильный баланс ", - заключает Карлссон.