Sinteze de nitrazepam și 2-amino-5-nitrobenzofenonă

[G.Patton]

Introducere

Această metodă este prezentată oportunitatea sintezei Nitrazepamului și a 2-amino-5-nitrobenzofenonei (cunoscută și sub numele de Mogadon; 7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-one). Există două modalități diferite de 2-amino-5-nitrobenzofenonă, care au precursori și niveluri de dificultate diferite. Cea mai ușoară cale [1] are un randament scăzut, dar nu necesită unele manipulări și reactivi. O altă cale necesită unele eforturi, dar veți obține un randament bun. Etapa finală a sintezei este cromatografia flash, care este atât de neplăcută pentru chimiștii subterani cu competențe reduse. Cu toate acestea, vă puteți familiariza cu ea cu ajutorul manualelor de pe forumul BB și puteți finaliza această sinteză cu succes.

Echipament și sticlărie.

• Baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 3 L și 1 L.
• Condensator de reflux.
• Pâlnie convențională.
• Hârtie de filtru.
• Pâlnie de picurare.
• Tuburi de uscare CaCl2 x2.
• Agitator magnetic încălzit.
• Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului.
• Balanță de laborator (0,01 - 100 g este adecvată).
• Pompă de vid.
• Pahare de 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
• Tijă de sticlă.
• pâlnie de separare de 1 L.
• Benzile indicatoare de pH.
• Balon Buchner de 2 L și pâlnie.
• Evaporator rotativ.
• Instalație de distilare.
• Termometru de laborator (-10 - 250 °C).
• Coloană cu diametrul de 30 mm, coloană înaltă de 5 cm.
• Gel de siliciu (F254, Merck).
• Baie de apă/gheață.
• Adaptor/condensator Dean-Stark.

Reactivi.

• 138 g (1 mol) 4-Nitroanilină.
• 352 g (2,5 moli) Corhidă de benzoil.
• 215 g (1,6 moli) Clorură de zinc (ZnCl2).
• ~2 L Apă distilată.
• 500 mL Acid sulfuric 75% (V/V) (H2SO4).
• Soluție apoasă de amoniac (NH4OH).
• 1 L Hidroxid de sodiu 20 % (NaOH).
• Eter de petrol (+ ceva benzen).
• 1 L piridină uscată [2].
• 740 mL toluen [2].
• 350 mL cloroform (CHCl3).
• 24 mL (314 mmole) Clorură de cloroacetil.
• 200 mL Tetrahidrofuran (THF).
• 42 g (0,3 moli) Hexamină (hexametilentetramină).
• 900 mL alcool etilic 96% (EtOH).
• 220 mL (2,95 moli NH3) soluție de amoniac 25%, densitate 0,91 kg/L.
• 1 g acid toluensulfonic hidrat.
• 600 mL diclormetan (CH2Cl2).

Punct de fierbere: 506,9 ± 60,0 °C la 760 mm Hg;
Punct de topire: 226 - 229 °C;
Masă moleculară: 281,27 g/mole;
Densitate: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Număr CAS: 146-22-5.

Proceduri

2-Amino-5-nitrobenzofenonă (2)
Metoda 1 [Metoda ușoară cu randament scăzut]
Condensarea directă în baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 3 L a 138 g (1 mol) 4-nitroanilină (1), 352 g (2,5 moli) clorură de benzoil și 215 g (1.6 moli) ZnCl2 la 200 °C timp de 2 h cu condensator de reflux, tub de uscare cu CaCl2 pe partea superioară a acestui condensator, agitare magnetică/top și termometru (agitare, reflux, protecție împotriva umidității); hidroliza după răcire până la t.r, spălarea de trei ori cu apă clocotită (1 L) la 120 °C în pâlnia de separare și hidroliza reziduului brun-gri cu 500 mL acid sulfuric 75% (V/V) în baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 3 L, cu condensator de reflux și termometru timp de 40 min. la 140 °C (important sau produsul se va descompune, concentrație, timp, temperatură), după răcire până la t.r, neutralizarea parțială cu amoniac (NH4OH) la pH 2 (!) dă un precipitat, care constă în 2-amino-5-nitrobenzofenonă (2) și acid benzoic. Acesta se agită cu 1 L NaOH 20% în aceleași baloane rb cu trei gâturi timp de 3 h și se filtrează prin aspirație pe un balon Buchner și o pâlnie, apoi se spală cu apă (2 L) în pâlnie de separare și se usucă în evaporator rotativ (vid, 80 °C). Produsul (2) are p.m. de 145 °C sau este cristalizat din eter de petrol (+ ceva benzen). Randamentul este de numai 15% (calculat pe nitroanilină!), 36 g.

NOTĂ: Clorura de zinc menționată în aceste sinteze trebuie să fie proaspătă și anhidră, altfel nu va funcționa.

Metoda 2 [O metodă mai complexă cu un randament ridicat]

Se dizolvă 138 g (1 mol) 4-nitroanilină (1) în 1 L piridină uscată într-un balon cu fund rotund cu trei gâturi de 3 L cu termometru și se adaugă picătură cu picătură cu răcire cu gheață - temperatura internă sub 20 °C - 141 g (1,01 mol) clorură de benzoil în 2 h. Se agită la 30 °C 24 h și se evaporă până la uscare la rotavap în vid. Se recuperează piridina distibuită costisitoare! Restul se suspendă în 1 L apă la 40 °C, iar produsul se filtrează și se spală cu apă pentru a elimina resturile de piridină. Masa se suspendă într-un balon de 2 L în 500 mL toluen, se atașează un separator de apă și un condensator, iar amestecul se distilează pentru a elimina apa, apoi toluenul se distilează în vid (se recuperează) și apoi se usucă la 80 °C în vid și se cântărește (se cântărește balonul înainte și după). Randamentul este de aproximativ 242 g N-benzoil-4-nitroanilină (2).

2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenonă (3)
Se dizolvă 0,206 moli (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenonă în 250 mL cloroform uscat într-un balon cu fund rotund cu două gâturi de 1 L cu termometru, se adaugă în 5 min. 24 mL (314 mmole) clorură de cloroacetil, se agită 2 h la 35 °C cu protecție împotriva umidității (tub de CaCl2). Se evaporă toate substanțele volatile la evaporatorul rotativ, se adaugă încă 100 mL cloroform la reziduu și se evaporă din nou până la uscare totală.

7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-one (Nitrazepam) (4)
Se ia 2-(cloroacetamido)-5-nitrobenzofenona rezultată (3) în 200 mL THF, se adaugă 42 g (0,3 moli) Hexamină (hexametilentetramină), 900 mL alcool 96% și 220 mL (2,95 moli NH3) soluție de amoniac 25%, densitate 0,91 kg/L în baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 3 L cu termometru și condensator de reflux. Reflux timp de 6 ore, se evaporă (restul în vid la evaporatorul rotativ) toate substanțele volatile, se adaugă 240 mL toluen și 1 g acid toluensulfonic hidratat și se agită. Se refluxează cu adaptorul/condensatorul Dean-Stark în ele timp de 90 min, se adaugă 150 mL apă fierbinte și se lasă să se răcească peste noapte. Se filtrează solidul brun, se spală de două ori cu 100 mL apă în pâlnie de separare și se dizolvă în 400 mL diclormetan.