Introducere
Acest subiect descrie o cale foarte ușoară în două etape de obținere a precursorului Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil), difenilmetanethioacetamida, din benzhidrol (difenilmetanol), cu un randament de 90% și o puritate de 95%. Se prepară un lot de 200 g într-un vas de 2000 ml folosind apă ca mediu de reacție și acetat de etil pentru recristalizarea produsului. Difenilmetilbromura se prepară in situ din benzhidrol și se reacționează cu tiouree într-o reacție într-o singură oală pentru a forma sarea de izotiuroniu corespunzătoare. Sarea brută este apoi reacționată cu cloroacetamidă (prin generarea in situ a cationului tiolat), iar după filtrare și spălare, difenilmetiltioacetamida este izolată în randament excelent și puritate bună. După oxidarea tioacetamidei cu peroxid de hidrogen, urmată de recristalizare, randamentul total de Modafinil este de 67% din benzhidrol.
Punct de fierbere: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Punct de topire: 164 - 166 °C
Greutate moleculară: 273,35 g/mol
Densitate: 1,3 ± 0,1 g/ml (20 °C)
Indice de refracție: 1,646
Număr CAS: 68693-11-8
Echipament și sticlărie.
- Baloane cu trei gâturi cu fund rotund de 0,5, 1 și 2 L (1 și 2 vor fi suficiente);
- Aparat de distilare;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Termometru de laborator (de la 0 °C la 200 °C) cu adaptor pentru balon;
- Pâlnie de picurare 0,5 L;
- Baie de apă;
- Încălzitor;
- Agitator magnetic;
- Balanță de laborator (0,1 - 200 g este adecvată);
- Condensator de reflux;
- Aspirator cu jet de apă;
- Balon Buchner și pâlnie (sau filtru Shott);
- Pahare de 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Desicator cu vid;
- Cilindri de măsurare de 100 și 1000 ml;
- Tijă de sticlă.
Reactivi.
- Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiouree 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobromură HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Apă distilată 3 L;
- Hidroxid de sodiu [soluție apoasă NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Cloroacetamidă 80 g, 0,84 mol;
- Acid acetic glacial, 610 ml;
- Peroxid de hidrogen (H2O2) soluție 5,8% 500 g;
- Metabisulfit de sodiu (Na2S2O5) 18,3 g;
- Acetat de etil ~2 L;
- Metanol ~2 L.
Prepararea sării de izotiuroniu (IV)
Difenilmetanolul (130 g, 0,7 mol) și tioureea (65 g, 0,85 mol) se adaugă în baloane cu fund rotund cu trei gâturi de 0,5 l, cu termometru și condensator de reflux, încărcându-se cu apă distilată (325 ml). Amestecul se încălzește la 95 °C. (se obține o emulsie) și se adaugă apoi treptat HBr 48% (130 g, 1,61 moli, 2,3 echivalenți) timp de 0,5 ore prin pâlnie de picurare. Acidul trebuie adăugat până când amestecul de reacție devine complet limpede. Amestecul se încălzește sub reflux (106-107 °C) timp de 0,5 ore și se răcește la 80-85 °C. La această temperatură, amestecul este însămânțat cu mai multe cristale de produs, iar amestecul este agitat la această temperatură timp de 0,5 ore și apoi răcit la 25 °C. Cristalele incolore se colectează prin filtrare, se spală cu apă (200 ml) și se obțin aproximativ 240 g de sare de izotioroniu brută umedă.
Prepararea difenilmethylthioacetamidei
Un balon cu fund rotund cu trei gâturi de 2 L, prevăzut cu termometru și condensator de reflux, a fost încărcat cu bromura de difenilmetilizotiuroniu brută obținută umedă (240 g) și apă (700 ml). Suspensia a fost încălzită la 60 °C și s-a adăugat soluție apoasă de NaOH 46% (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Amestecul de reacție a fost încălzit la 85 °C și agitat până la dizolvarea întregului solid. Apoi, a fost răcit la 60 °C și s-a adăugat cloroacetamidă (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) în cinci porții pe oră la 60-70 °C timp de o oră prin pâlnie de picurare. Suspensia este agitată la 70 °C timp de 4-5 ore. Amestecul a fost filtrat la cald, iar turta a fost spălată cu apă fierbinte (250 ml). Se obține difenilmetiltiacetamida brută umedă 220 g, randament: 95% din difenilmetanol. 20 g de produs au fost recristalizate de două ori din acetat de etil, uscate în vid pentru a obține 15 g de compus pur al titlului.
Prepararea Modafinilului
Un balon cu fund rotund cu trei gâturi de 1,0 L a fost încărcat cu difenilmetiltiacetamidă brută umedă (220 g) obținută mai sus și acid acetic glacial (610 ml). Amestecul a fost încălzit la 40 °C și agitat până la obținerea unei dizolvări complete. Soluția de H2O2 5,8% (500 g, 1,2 eq) a fost adăugată picătură cu picătură prin pâlnia de picurare timp de 0,5 ore la 40-45 °C. Amestecul de reacție a fost agitat la 40-45 °C timp de 4 ore. Apoi s-a adăugat metabisulfit de sodiu (18,3 g) în 610 ml apă pentru a stinge H2O2 nereacționat, iar suspensia a fost agitată timp de 0,5 ore. Apoi amestecul de reacție a fost răcit la 15 °C și filtrat. Tortul a fost spălat cu apă (610 ml) și uscat pe aer pentru a obține Modafinil brut umed (205 g). Reînsiroparea în acetat de etil la reflux cu condensator de reflux, urmată de recristalizare din soluție de metanol:apă (4:1) a permis obținerea Modafinilului pur [125 g, analiză HPLC: 99,9%, puritate HPLC: 99,9%, randament: 67% (din difenilmetanol)].
Last edited by a moderator:
