Introducere
Metoxetamina (cunoscută și ca MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etilamino)-2-(3-metoxifenil)ciclohexan-1-one) este o arilciclohexilamină și un derivat al eticiclidinei (PCE). De asemenea, poate fi considerată ca derivatul β-ceto al 3-metoxieticiclidinei (3-MeO-PCE) sau omologul N-etil al metoxmetaminei (MXM) și metoxpropaminei (MXPr). Este strâns înrudită structural cu ketamina și mai îndepărtat cu P*****.
Sinteza metoxetaminei elementară, cu excepția ultimei etape, care necesită un reactor cu microunde. Reactorul cu microunde poate fi înlocuit cu RBF cu trei gâturi cu termometru și condensator de reflux, trebuie să asigurați reacția în atmosferă inertă (este mult mai ușor decât credeți). 3-Metoxibenzonitrilul a suferit reacția Grignard pentru a forma 3-metoxifenilciclopentil cetona (1). Obromurare ulterioară a condus la alfa-bromocetonă (2) care a fost tratată cu etilamină pentru a forma baza Schiff (3), iar încălzirea finală a furnizat metoxetamină (4).
Sinteza metoxetaminei elementară, cu excepția ultimei etape, care necesită un reactor cu microunde. Reactorul cu microunde poate fi înlocuit cu RBF cu trei gâturi cu termometru și condensator de reflux, trebuie să asigurați reacția în atmosferă inertă (este mult mai ușor decât credeți). 3-Metoxibenzonitrilul a suferit reacția Grignard pentru a forma 3-metoxifenilciclopentil cetona (1). Obromurare ulterioară a condus la alfa-bromocetonă (2) care a fost tratată cu etilamină pentru a forma baza Schiff (3), iar încălzirea finală a furnizat metoxetamină (4).
Echipament și sticlărie.
- Pâlnie de picurare de 10 ml;
- Baloane cu fund rotund (RBF) de 100 ml și 50 ml sau baloane în formă de pară;
- Reactor cu microunde sau 10-50 ml RBF cu trei gâturi cu termometru de laborator (0 °C la 200 °C) cu adaptor pentru balon;
- Agitator magnetic cu suprafață de încălzire;
- Condensator de reflux;
- Beakers 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Tijă de sticlă;
- Pâlnie convențională;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Balanță de laborator (0,01 - 100 g este adecvată);
- Aspirator cu jet de apă (opțional);
- Kit decromatografie flash (opțional);
- Balon Buchner și pâlnie (în locul pâlniei Buchner se poate utiliza filtrul Schott) 100-500 ml;
- Balon cu azot sau argon 10-20 L este suficient;
- Pâlnie separatoare 200 ml și/sau 500 ml;
- Baie de apă și gheață;
- Aparat Rotovap (opțional);
- Tijă de sticlă și spatulă.
Reactivi.
- Ciclopentilbromură 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahidrofuran (THF) 20 ml;
- Magneziu Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Iod (I2) cantitate cat;
- 3-Metoxi-benzonitril 0,5 g, 3,8 mmol;
- Clorură de amoniu (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Apă distilată (H2O) 50 ml;
- Eter dietilic (Et2O) ~410 ml;
- Sulfat de magneziu anhidru (MgSO4) ~100 g;
- Acetat de etil (EtOAc) ~ 100 ml;
- Hexan ~100 ml;
- Tetraclormetan (CCl4) 10 ml;
- Brom (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Bicarbonat de sodiu saturat (NaHCO3) aq., 15 ml
- Diclormetan (DCM) 110 ml;
- Etilamină (EtNH2) 5 ml;
- Decalin 2 ml;
- Acid clorhidric aq. 15% (HCl) 45 ml;
- Hidroxid de sodiu (NaOH) ~20 g;
- Alcool izopropilic (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Punct de topire: 244,9 °C (sare clorhidrat);
Greutate moleculară: 247,33 g/mol;
Densitate: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
Număr CAS: 1239943-76-0;
Clorhidratul MXE este solubil în etanol până la 10 mg/ml la 25 °C.
Procedură
Sinteza ciclopentil-(3-(metoxifenil)cetonei (1)O soluție de ciclopentilbromură (0,6 g, 4 mmol) în THF uscat (5 ml) a fost adăugată picătură cu picătură prin pâlnie de picurare de 10 ml la amestecul de Mg (98 mg, 4,1 mmol) și I2 (cantitate cat.) în THF uscat (10 ml) sub atmosferă de argon sau azot la temperatura camerei în 100 ml RBF. Amestecul de reacție a fost încălzit sub reflux timp de 1 oră și apoi răcit la 0 °C (baie de apă cu gheață). 3-Metoxibenzonitrilul (0,5 g, 3,8 mmol) în THF uscat (5 ml) a fost adăugat picătură cu picătură la 0 °C și amestecul de reacție a fost agitat timp de 72 de ore la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost tratat cu NH4Cl saturat (aq, 10 ml), diluat cu apă (50 ml) și extras cu Et2O (3 x 60 ml). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat sub presiune redusă. Purificarea ulterioară s-a realizat prin cromatografie flash (EtOAc/Hexan, 1:10). Compusul ciclopentil-(3-metoxifenil)-metanonă (1) afost izolat ca un lichid incolor (253 mg, randament 33%).
Sinteza 1-Bromociclopentil-(3-metoxifenil)cetonei (2)
Compusul (1) (1 g, 4,9 mmol) a fost dizolvat în CCl4 (5 ml) și Br2 (480 mg, 6 mmol) în CCl4 (5 ml) a fost adăugat picătură cu picătură prin pâlnie de picurare de 10 ml la 0 °C în 50 ml RBF. Amestecul de reacție a fost agitat la RT timp de 30 de minute. Amestecul de reacție a fost tratat cu NaHCO3 saturat (aq., 15 ml) și extras cu DCM (3 x 30 ml). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat sub presiune redusă pentru a obține 1-bromociclopentil-(3-metoxifenil)metanonă (2) ca lichid incolor (973 mg, randament 80%).
Compusul (1) (1 g, 4,9 mmol) a fost dizolvat în CCl4 (5 ml) și Br2 (480 mg, 6 mmol) în CCl4 (5 ml) a fost adăugat picătură cu picătură prin pâlnie de picurare de 10 ml la 0 °C în 50 ml RBF. Amestecul de reacție a fost agitat la RT timp de 30 de minute. Amestecul de reacție a fost tratat cu NaHCO3 saturat (aq., 15 ml) și extras cu DCM (3 x 30 ml). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat sub presiune redusă pentru a obține 1-bromociclopentil-(3-metoxifenil)metanonă (2) ca lichid incolor (973 mg, randament 80%).
Sinteza 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentan-1-olului (3)
Amestecul de compus (2) (0,9 g, 3,2 mmol) și EtNH2 (5 ml) a fost agitat la 0 °C timp de 2 ore. Se poate efectua reacția în balon de 50 ml sau se poate lua balon de 10 ml. Etilamina a fost evaporată, Et2O a fost adăugat la reziduu și solidele au fost filtrate prin balon Buchner și pâlnie (sau filtru Schott). Filtratul a fost evaporat și compusul 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentan-1-ol (3) afost obținut ca lichid gălbui (694 mg, randament 88%).
Amestecul de compus (2) (0,9 g, 3,2 mmol) și EtNH2 (5 ml) a fost agitat la 0 °C timp de 2 ore. Se poate efectua reacția în balon de 50 ml sau se poate lua balon de 10 ml. Etilamina a fost evaporată, Et2O a fost adăugat la reziduu și solidele au fost filtrate prin balon Buchner și pâlnie (sau filtru Schott). Filtratul a fost evaporat și compusul 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentan-1-ol (3) afost obținut ca lichid gălbui (694 mg, randament 88%).
Sinteza metoxetaminei (4)
Compusul (3) (600 mg, 2,4 mmol) a fost dizolvat în decalină (2 ml) și agitat 15 ore la 190 °C într-un reactor cu microunde sau încălzire simplă cu manta de azbest sau aluminiu, de asemenea, trebuie să utilizați balon cu fund rotund pentru 10-50 ml cu termometru, condensator de reflux și atmosferă inertă. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu DCM (20 ml) și extras cu HCl 15% (3 x 15 ml). Stratul apos a fost separat, apoi a fost alcalinizat cu NaOH apoasă saturată (30 ml) și extras cu Et2O (3 x 40 ml). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, tratat cu o soluție de HCl în Et2O (2 ml) și solventul a fost evaporat. Purificarea suplimentară s-a făcut prin recristalizare din alcool izopropilic. Clorhidratul de metoxetamină a fost izolat sub formă de solid gălbui și confirmat prin analiză RMN (130 mg, randament 19%). Punct de topire: 248 - 249 °C (izopropanol).
Compusul (3) (600 mg, 2,4 mmol) a fost dizolvat în decalină (2 ml) și agitat 15 ore la 190 °C într-un reactor cu microunde sau încălzire simplă cu manta de azbest sau aluminiu, de asemenea, trebuie să utilizați balon cu fund rotund pentru 10-50 ml cu termometru, condensator de reflux și atmosferă inertă. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu DCM (20 ml) și extras cu HCl 15% (3 x 15 ml). Stratul apos a fost separat, apoi a fost alcalinizat cu NaOH apoasă saturată (30 ml) și extras cu Et2O (3 x 40 ml). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, tratat cu o soluție de HCl în Et2O (2 ml) și solventul a fost evaporat. Purificarea suplimentară s-a făcut prin recristalizare din alcool izopropilic. Clorhidratul de metoxetamină a fost izolat sub formă de solid gălbui și confirmat prin analiză RMN (130 mg, randament 19%). Punct de topire: 248 - 249 °C (izopropanol).
Last edited by a moderator:
