Introducere
Lucrarea prezentată aici a arătat oportunitatea sintezei clonazolamului [cunoscut și sub denumirea de clonitrazolam; 6-(2-clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepină]. Această cale de sinteză permite extinderea reacției și creșterea randamentului reacției. Nu este necesar să se utilizeze tehnici de laborator dificile sau sticlărie scumpă. Cu toate acestea, trebuie să găsiți reactivi destul de neobișnuiți și să fiți atenți cu aceștia.
Echipament și sticlărie.
- Baloane cu fund rotund în formă de pară 20 ml X2;
- KitTLC (opțional);
- Agitator magnetic încălzit;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Balanță de laborator (0,01 - 100 g este adecvată);
- Pipete Pasteur;
- Aspirator cu jet de apă (opțional);
- Balon Buchner și pâlnie (sau filtru Schott mic);
- Pâlnie convențională;
- Hârtie de filtru;
- Condensator de reflux (mic);
- Pahare 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Tijă de sticlă;
- Cilindru de măsurare pentru 10 ml și 100 ml;
- Pâlnii separatoare 50 ml X2;
- Evaporator rotativ (opțional);
- Baie de apă/ulei.
Reactivi:
- 2-Amino-2′-cloro-5-nitrobenzofenonă 1,66 g, 6 mmol;
- 2-Cloro-1,1,1-triethoxyethane 1,38 g, 6,9 mmol;
- Acid acetic glacial 378 mkL;
- Toluen 5 mL;
- Bicarbonat de sodiu (Na2CO3) ~50 g;
- Sulfat de magneziu anhidru (MgSO4) ~50 g;
- Acetonă 60 mL;
- Iodură de sodiu (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Diclormetan (CH2Cl2) ~50 mL;
- Apă distilată, ~1 L;
- Tiosulfat de sodiu (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 mL;
- Azidă de sodiu (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Acetat de etil (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahidrofuran 30 mL;
- Trifenilfosfină 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexan ~100 mL;
- Acetilhidrazină (acethidrazidă), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanol, 3 mL + ~50 mL;
- Terț-butil metil eter ~50 mL.
Punct de topire: 229 °C - 231 °C;
Greutate moleculară: 353,77 g/mol;
Densitate: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Număr CAS: 33887-02-4.
Procedură
5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinăUn amestec de 2-amino-2′-cloro-5-nitrobenzofenonă (1,66 g, 6 mmol), 2-cloro-1,1,1-triethoxietan (1,38 g, 6,9 mmol), acid acetic glacial (360 μL) și toluen (5 mL) a fost pus la reflux timp de 6 ore în balonul cu fund rotund în formă de pară de 20 ml. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost împărțit între acetat de etil și bicarbonat de sodiu apoasă saturată. Stratul organic a fost uscat (sulfat de magneziu anhidru) și substanțele volatile au fost eliminate pentru a obține un ulei maro, care a fost dizolvat în acetonă (60 ml).
S-a adăugat iodură de sodiu (1,35 g, 9 mmol), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore și apoi evaporat până la uscare. Reziduul a fost împărțit între diclormetan și apă (conținând o cantitate mică de tiosulfat de sodiu). Stratul organic a fost colectat și uscat (sulfat de magneziu anhidru). Îndepărtarea solventului a permis obținerea unui ulei maro (2,62 g).
Acesta a fost dizolvat în etanol (60 mL) și s-a adăugat azidă de sodiu (780 mg, 12 mmol). Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei și apoi concentrat la un volum mic sub vid. Reziduul a fost împărțit între acetat de etil și apă. Stratul organic a fost colectat și evaporat pentru a obține un ulei maro (2,36 g), care a fost dizolvat în tetrahidrofuran (30 mL).
Au fost adăugate apă (600 μL) și trifenilfosfină (1,89 g, 2,4 mmol), iar amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul a fost evaporat până la uscare pentru a obține un ulei maro (3,76 g). O parte din acesta (960 mg) a fost purificată prin cromatografie preparatorie pe strat subțire (TLC) (gel de siliciu, 2 mm; hexan/acetat de etil, 7/3) pentru a obține o pulbere galben deschis (158 mg): p.m. 119°C-121°C.
6-(2-clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepină (clonazolam)
O soluție de 5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepină (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazină (acethidrazidă, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) și acid acetic glacial (18 μL) în metanol (3 mL) a fost agitată timp de 48 de ore la temperatura camerei.
O soluție de 5-(2-clorofenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepină (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazină (acethidrazidă, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) și acid acetic glacial (18 μL) în metanol (3 mL) a fost agitată timp de 48 de ore la temperatura camerei.
Substanțele volatile au fost eliminate sub vid și reziduul a fost triturat cu metil terț-butil eter pentru a obține o pulbere galbenă (99 mg). Aceasta a fost încălzită (baie de nisip la 225 °C) timp de 10 minute sub presiune redusă pentru a obține o pulbere galbenă. Aceasta a fost purificată prin TLC preparatorie (gel de siliciu, 2 mm; acetat de etil/metanol, 9/1) și triturată cu terț-butil metil eter pentru a obține un solid aproape incolor (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: