Introducere
Scopul principal al acestui subiect este de a prezenta o cercetare privind dezvoltarea derivaților ketaminei. Molecula țintă a fost un derivat fluoro al ketaminei, pentru care a fost raportată o sinteză în mai multe etape. Acest nou derivat al ketaminei, 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona, a fost denumit fluoroketamină.
Grad de dificultate: 8/10
Reactivi .
- Magneziu turnat 2.48 g;
- Cristale de iod 0.05 g;
- Bromociclopentan 0,09 mol, 9,67 mL;
- THF uscat 210 mL;
- 2-Fluorobenzonitril 0.075 mol, 8 mL;
- Complex de bromură de cupru(I) dimetil sulfură (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Apă distilată 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexan 280 mL;
- Acid bromhidric aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol echiv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% soluție apoasă 12.30 mL, 2 mol echiv;
- Metilamină 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Decalin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Acid clorhidric (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Hidroxid de sodiu (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Cloroform 170 mL;
- Diclormetan (DCM) 50 ml;
- HCl soluție apoasă 2,9 ml 37%;
Echipament și sticlărie:
- Balon cu trei gâturi 250 mL;
- Pâlnie de picurare cu egalizare a presiunii 200 mL;
- Condensator de reflux;
- Tub de uscare cu intrare de gaz;
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Beakers (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Placă de încălzire cu agitator magnetic;
- Balanță de laborator (0,01-200 g este adecvată);
- Tijă de sticlă și spatulă;
- Cilindru de măsurare;
- Pâlnie de separare 500 ml;
- Evaporator rotativ;
- Folie de aluminiu;
- Pâlnie;
- Hârtie de filtru;
- Kit pentru cromatografie pe coloană (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2) [opțional];
- Balon Buchner și pâlnie;
- Pompă de vid;
Proceduri
Sinteza ciclopentil-(2-fluorofenil)-cetonei (2)
Într-un balon cu trei gâturi de 250 mL uscat și alimentat cu azot, echipat cu o pâlnie de picurare de 200 mL cu balanță de presiune, un condensator de reflux cu tub de uscare a DCM și un tub de admisie a gazului, s-au încărcat 2,48 g de turnare de magneziu. Apoi, s-au adăugat 0,05 g cristale de iod, iar balonul a fost încălzit prin agitare până când s-au format vapori violeți. Balonul a fost răcit la temperatura camerei și 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentan în THF uscat (70 mL) a fost adăugat la amestec fără agitare. Când amestecul a început să fiarbă, restul de bromociclopentan a fost adăugat prin intermediul unei pâlnii cu picurare timp de 1 h, agitând. La această soluție s-a adăugat 0,075 mol (8 mL) de 2-fluorobenzonitril în 140 mL THF, urmată de adăugarea a 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Amestecul a fost refluxat sub azot timp de 4 h. După răcire la 25 °C, s-au adăugat cu precauție 30 mL de H2O, urmate de 150 mL de H2SO4 15%. După agitare timp de 4 h, s-au adăugat 50 mL de hexan, stratul organic a fost separat, iar stratul apos a fost extras de două ori cu porții de 30 mL de hexan. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4 și a fost spălată cu 25 mL de hexan răcit și concentrată prin eliminarea solventului sub presiune redusă pentru a obține 13 g (90%) de ulei galben deschis 2 .
Într-un balon cu trei gâturi de 250 mL uscat și alimentat cu azot, echipat cu o pâlnie de picurare de 200 mL cu balanță de presiune, un condensator de reflux cu tub de uscare a DCM și un tub de admisie a gazului, s-au încărcat 2,48 g de turnare de magneziu. Apoi, s-au adăugat 0,05 g cristale de iod, iar balonul a fost încălzit prin agitare până când s-au format vapori violeți. Balonul a fost răcit la temperatura camerei și 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentan în THF uscat (70 mL) a fost adăugat la amestec fără agitare. Când amestecul a început să fiarbă, restul de bromociclopentan a fost adăugat prin intermediul unei pâlnii cu picurare timp de 1 h, agitând. La această soluție s-a adăugat 0,075 mol (8 mL) de 2-fluorobenzonitril în 140 mL THF, urmată de adăugarea a 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Amestecul a fost refluxat sub azot timp de 4 h. După răcire la 25 °C, s-au adăugat cu precauție 30 mL de H2O, urmate de 150 mL de H2SO4 15%. După agitare timp de 4 h, s-au adăugat 50 mL de hexan, stratul organic a fost separat, iar stratul apos a fost extras de două ori cu porții de 30 mL de hexan. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4 și a fost spălată cu 25 mL de hexan răcit și concentrată prin eliminarea solventului sub presiune redusă pentru a obține 13 g (90%) de ulei galben deschis 2 .
Sinteza Α-Bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetonei (3)
Cetona 2 (0,064 mol (12,48 g)) a fost plasată într-un balon acoperit cu folie de aluminiu. La cetonă s-a adăugat o soluție apoasă de HBr 47% (10,18 mL, 1,1 mol echiv.). După agitarea amestecului de reacție timp de 5 min la temperatura camerei, 0,03 mol (1,26 g) de LiCl a fost adăugat la amestec și amestecul a fost agitat timp de 1 min. Apoi, s-a adăugat încet soluție apoasă de H2O2 30% (12,30 ml, 2 mol echiv.). Amestecul de reacție a fost încălzit la 70 ℃ timp de 1,5 h și s-au adăugat cu precauție 35 mL de H2O, urmate de 45 mL de hexan. Stratul organic a fost separat și uscat pe MgSO4. Materialul insolubil a fost filtrat și apoi solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a obține amestecul de reacție brut (17,1 g). Acest produs uleios a fost purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2) bromocetona 3 (15,7 g, 96%) a fost obținută ca un produs uleios pur de culoare maro 3.
Sinteza Α-hidroxiciclopentil-(2-flourofenil)-N-metilaminei (4)
Într-un reactor de sticlă sigilat care conține 35 mL metilamină răcită cu lichid lichefiat. vapori de N2 s-a adăugat α-bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetonă (15,7 g, 0,06 mmol). După agitare timp de 6 h, excesul de metilamină lichidă a fost lăsat să se evapore și s-au adăugat 100 mL de hexan. Stratul organic a fost separat și a fost concentrat prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, iar amestecul de reacție brut a fost răcit pentru a obține cristale maro. Cristalele au fost spălate de două ori cu 30 mL de metanol și recristalizate din hexan pentru a obține 10,4 g (81%) sub formă de cristale strălucitoare 4.
Sinteza 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanonei (5)
α-hidroxiciclofentil-(2-flourofenil)-N-metilamina 0,05 mol (10,4 g) 4 a fost dizolvată în 85 mL de decalină urmată de adăugarea a 0,25 g PdCl2 (3 mol %) și a fost refluzionată timp de 4h. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost extras cu 160 ml de acid clorhidric (10 %). La această soluție acidă s-au adăugat 80 ml NaOH (50 % aq.), urmate de adăugarea a 120 ml cloroform. Stratul organic a fost separat, iar stratul apos a fost extras de două ori cu 25 ml de cloroform. Faza organică combinată a fost uscată pe MgSO4. Materialul insolubil a fost filtrat, iar solventul organic a fost evaporat sub presiune redusă pentru a obține 5,5 g (53%) de fluoro ketamină 5 pură de culoare maro uleioasă.
Sinteza clorurii de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxociclohexanaminiu (6)
2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona 0,024 mol (5,5 g) 5 a fost dizolvată într-un amestec de 100 mL de H2O/DCM (50:50). Apoi, s-au adăugat lent 2,9 mL de soluție apoasă de HCl 37%. Stratul apos a fost separat și apa a fost evaporată sub presiune redusă. S-a obținut pulberea pură clorura de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxociclohexanaminiu 6 (5,6 g) în proporție de 90%.
Sursa
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
