Declaração de exoneração de responsabilidade sobre este post: estas sínteses foram retiradas da patente "US2997470A", publicada em meados da década de 1950
Assim, pode presumir-se que os resultados apresentados nas sínteses listadas abaixo podem ser melhorados utilizando métodos mais recentes de acoplamento
por exemplo, PyBOP ou CDI (carbonyldiimidazole) - são ambos agentes de acoplamento mais recentes
que foram utilizados num passado mais recente e podem dar resultados mais elevados do que o agente de acoplamento utilizado nos procedimentos da patente
patente, que são enumerados a seguir. (TFAA-ácido trifluoroacético através do anidrido misto do ácido lisérgico)
-pretendo atualizar este post à medida que for fazendo mais investigação, qualquer contribuição ou pergunta será apreciada
Preparação do TFAA Anidrido do ácido D-lisérgico:
Prepara-se uma solução contendo 0,01 mol do anidrido misto dos ácidos d-lisérgico e trifiuoroacético em ml de acetonitrilo do seguinte modo Dissolve-se 0,01 mol de ácido d-lisérgico em 100 ml de acetonitrilo e adiciona-se uma solução de 0,021 mol de anidrido de ácido trifiuoroacético em 60 ml de acetonitrilo. A temperatura é mantida entre cerca de 20 C. e 18 C. durante cerca de uma hora e meia, enquanto a reação se processa até à sua conclusão.
Exemplo 1 - Síntese do LSB:
Segue-se o procedimento de preparação do "TFAA D-Anidrido do ácido lisérgico (acima), com a exceção de que 0,001 mol do anidrido misto de ácido lisérgico e ácido trifluoroacético são tratados com 0,006 mol de sec-butil amina em vez de. Após evaporação do extrato clorofórmico até à secura, obtém-se um resíduo constituído pela N-sec-butil amida do ácido d-lisérgico e pela N-sec-butil amida do ácido d-isolisérgico. O sal maleato da N-sec-butil amida do ácido d-lisérgico é preparado dissolvendo o resíduo em metanol, adicionando ácido maleico e depois éter. Precipitam imediatamente agulhas finas de maleato ácido cristalino de ácido d-lisérgico N-sec-butil amida. Obtêm-se cerca de 30 mg de maleato ácido de N-sec-butil amida de ácido d-lisérgico cristalino com um ponto de decomposição de cerca de 216 °C.
Análise: Calculada para C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Encontrado: C, 65,29; H, 6,71; N, 9,53.
Os licores-mãe resultantes do isolamento do maleato ácido de N-sec-butil amida do ácido d-lisérgico são evaporados até à secura e o maleato ácido de N-sec-butil amida do ácido d-isolisérgico aí contido é convertido na base livre correspondente pelo método descrito no Exemplo 1. A base livre é cromatografada sobre alumina básica, utilizando uma mistura 4:1 de benzeno-clorofórmio para a eluição. A amida N-sec-butila do ácido d-isolisérgico é eluída e o resíduo remanescente após a evaporação do solvente do eluato é cristalizado a partir do benzeno, obtendo-se a amida N-sec-butila do ácido d-isolisérgico, que funde com decomposição a cerca de -191 C.
Exemplo 2 - Síntese de LSM:
Prepara-se uma solução contendo 0,02 mol do anidrido misto de ácido d-lisérgico e ácido trifluoroacético do seguinte modo Mistura-se uma suspensão de 0,02 mol de ácido d-lisérgico em 225 ml de acetonitrilo previamente arrefecido a -20 C. com uma solução de 0,042 mol de anidrido de ácido trifluoroacético em 100 ml de acetonitrilo também previamente arrefecido a 20 C., e adiciona-se 0,2 mol de óxido de magnésio finamente dividido. A mistura reacional é mantida a 20 C. durante cerca de uma hora e meia, após o que o ácido lisérgico em suspensão se dissolve e se forma o anidrido misto de ácido lisérgico e ácido trifluoroacético.
A solução de anidrido misto é então adicionada a 0,104 mol de morfolina dissolvida em 150 ml de acetonitrilo mantido à temperatura ambiente. A mistura reacional é deixada em repouso durante uma hora e um quarto de hora no escuro. Em seguida, os solventes são evaporados no vácuo e o resíduo resultante, constituído por morfolida do ácido lisérgico, é dissolvido em 400 ml de clorofórmio. A solução de clorofórmio é lavada doze vezes com porções de 50 ml de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e o clorofórmio é evaporado no vácuo. O resíduo castanho-escuro resultante é dissolvido em 20 ml de metanol anidro e adiciona-se uma solução com 1,2 g de ácido maleico em 5 ml de metanol, formando-se assim o sal maleato da morfolida do ácido d-lisérgico. Adicionam-se então vinte e cinco mililitros de éter dietílico anidro Análise: Calculada para C H N O C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27. Encontrado: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
O sal maleato é dissolvido num volume mínimo de água e neutralizado com carbonato de sódio. A mistura resultante é extraída com três ml de clorofórmio, os extractos clorofórmicos combinados são secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura no vácuo. O resíduo é recolhido num pequeno volume de benzeno e arrefecido, formando-se então cristais de morfolida do ácido d-lisérgico.
O filtrado e as lavagens combinados do isolamento do maleato ácido da morfolida do ácido d-lisérgico são evaporados até à secura. O sal de maleato ácido da morfolida do ácido d-isolisérgico contido no resíduo é dissolvido em água, convertido na base livre correspondente por tratamento com carbonato de sódio e extraído com clorofórmio, como acima referido. A solução de clorofórmio contendo a base livre é evaporada até um volume reduzido, colocada numa coluna de 50 g de alumina básica e cromatografada utilizando como eluente uma mistura 1:1 de benzeno-clorofórmio. As fracções do eluato que dão um teste de Van Urk positivo são combinadas e evaporadas até à secura. A cristalização do resíduo resultante a partir de acetona produz cerca de 550 mg de morfolida do ácido d-isolisérgico que funde a cerca de 199-200 C. com decomposição.
Exemplo 3 - Síntese de MiPLA:
Uma solução de 0,02 mol de anidrido misto de ácido lisérgico e ácido trifluoroacético em 225 ml de acetonitrilo é preparada de acordo com o procedimento "Preparação do anidrido do ácido D-lisérgico TFAA" no topo do post. Esta solução é adicionada a 0,104 mol de metil isopropil amina dissolvida em 200 ml de acetonitrilo e a mistura é deixada em repouso no escuro durante cerca de uma hora, sendo depois evaporada até à secura. O resíduo é absorvido em cerca de 400 ml de clorofórmio e a solução é lavada com dez porções sucessivas de 50 ml de água. A solução de clorofórmio lavada é seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo é constituído por uma mistura de N-metil-N-isopropilamidas do ácido d-lisérgico normal e iso. Uma solução de 3,5 g da mistura de amidas em cerca de 100 ml de uma mistura de solventes clorofórmio e benzeno 1:9 é colocada numa coluna de adsorção cromatográfica que contém cerca de 110 g de alumina básica. O primeiro litro de eluato, utilizando a mesma mistura de solventes, após evaporação do solvente de eluição e recristalização do resíduo resultante a partir de acetato de etilo, produz cerca de 340 mg de amida N-metil-N-isopropil do ácido d-lisérgico, que funde a cerca de 196-197 C. com decomposição. O cromatograma é novamente desenvolvido com outra porção de um litro do mesmo eluente, seguido de 100 ml de clorofórmio puro, e estes eluatos compreendem misturas de amidas normais e iso. Uma nova eluição com 200 ml de clorofórmio puro resulta num eluato que produz um resíduo sólido de N-metil N-isopropil amida do ácido d-isolisérgico após evaporação do solvente de eluição. A recristalização deste resíduo a partir de acetato de etilo produz cerca de 860 mg de ácido d-isolisérgico N-metil N-isopropil amida que funde a cerca de 194-195 C. com decomposição.
Análise. Calculado para C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Encontrado: C, 73,85; H, 7,86; N, 12,78.
A N-metil N-n-propil amida do ácido d-lisérgico é preparada como acima indicado, utilizando metil n-propil amina em vez de metil isopropil amina. É purificado sob a forma de sal de tartarato ácido, como indicado no exemplo 9. O tartarato ácido da N-metil N-n-propil amida do ácido d-lisérgico funde a cerca de 160 °C, com decomposição.
A N-metil N-n-propil amida do ácido d-isolisérgico é também purificada por cromatografia. A sua fusão dá-se a cerca de 180-181 °C, com decomposição.
Análise=-Calculado para C I-I N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Encontrado: C, 74.24; H, 8.00; N, 12.76.
Assim, pode presumir-se que os resultados apresentados nas sínteses listadas abaixo podem ser melhorados utilizando métodos mais recentes de acoplamento
por exemplo, PyBOP ou CDI (carbonyldiimidazole) - são ambos agentes de acoplamento mais recentes
que foram utilizados num passado mais recente e podem dar resultados mais elevados do que o agente de acoplamento utilizado nos procedimentos da patente
patente, que são enumerados a seguir. (TFAA-ácido trifluoroacético através do anidrido misto do ácido lisérgico)
-pretendo atualizar este post à medida que for fazendo mais investigação, qualquer contribuição ou pergunta será apreciada
Preparação do TFAA Anidrido do ácido D-lisérgico:
Prepara-se uma solução contendo 0,01 mol do anidrido misto dos ácidos d-lisérgico e trifiuoroacético em ml de acetonitrilo do seguinte modo Dissolve-se 0,01 mol de ácido d-lisérgico em 100 ml de acetonitrilo e adiciona-se uma solução de 0,021 mol de anidrido de ácido trifiuoroacético em 60 ml de acetonitrilo. A temperatura é mantida entre cerca de 20 C. e 18 C. durante cerca de uma hora e meia, enquanto a reação se processa até à sua conclusão.
Exemplo 1 - Síntese do LSB:
Segue-se o procedimento de preparação do "TFAA D-Anidrido do ácido lisérgico (acima), com a exceção de que 0,001 mol do anidrido misto de ácido lisérgico e ácido trifluoroacético são tratados com 0,006 mol de sec-butil amina em vez de. Após evaporação do extrato clorofórmico até à secura, obtém-se um resíduo constituído pela N-sec-butil amida do ácido d-lisérgico e pela N-sec-butil amida do ácido d-isolisérgico. O sal maleato da N-sec-butil amida do ácido d-lisérgico é preparado dissolvendo o resíduo em metanol, adicionando ácido maleico e depois éter. Precipitam imediatamente agulhas finas de maleato ácido cristalino de ácido d-lisérgico N-sec-butil amida. Obtêm-se cerca de 30 mg de maleato ácido de N-sec-butil amida de ácido d-lisérgico cristalino com um ponto de decomposição de cerca de 216 °C.
Análise: Calculada para C H N O C, 65,43; H, 6,65; N, 9,56. Encontrado: C, 65,29; H, 6,71; N, 9,53.
Os licores-mãe resultantes do isolamento do maleato ácido de N-sec-butil amida do ácido d-lisérgico são evaporados até à secura e o maleato ácido de N-sec-butil amida do ácido d-isolisérgico aí contido é convertido na base livre correspondente pelo método descrito no Exemplo 1. A base livre é cromatografada sobre alumina básica, utilizando uma mistura 4:1 de benzeno-clorofórmio para a eluição. A amida N-sec-butila do ácido d-isolisérgico é eluída e o resíduo remanescente após a evaporação do solvente do eluato é cristalizado a partir do benzeno, obtendo-se a amida N-sec-butila do ácido d-isolisérgico, que funde com decomposição a cerca de -191 C.
Exemplo 2 - Síntese de LSM:
Prepara-se uma solução contendo 0,02 mol do anidrido misto de ácido d-lisérgico e ácido trifluoroacético do seguinte modo Mistura-se uma suspensão de 0,02 mol de ácido d-lisérgico em 225 ml de acetonitrilo previamente arrefecido a -20 C. com uma solução de 0,042 mol de anidrido de ácido trifluoroacético em 100 ml de acetonitrilo também previamente arrefecido a 20 C., e adiciona-se 0,2 mol de óxido de magnésio finamente dividido. A mistura reacional é mantida a 20 C. durante cerca de uma hora e meia, após o que o ácido lisérgico em suspensão se dissolve e se forma o anidrido misto de ácido lisérgico e ácido trifluoroacético.
A solução de anidrido misto é então adicionada a 0,104 mol de morfolina dissolvida em 150 ml de acetonitrilo mantido à temperatura ambiente. A mistura reacional é deixada em repouso durante uma hora e um quarto de hora no escuro. Em seguida, os solventes são evaporados no vácuo e o resíduo resultante, constituído por morfolida do ácido lisérgico, é dissolvido em 400 ml de clorofórmio. A solução de clorofórmio é lavada doze vezes com porções de 50 ml de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e o clorofórmio é evaporado no vácuo. O resíduo castanho-escuro resultante é dissolvido em 20 ml de metanol anidro e adiciona-se uma solução com 1,2 g de ácido maleico em 5 ml de metanol, formando-se assim o sal maleato da morfolida do ácido d-lisérgico. Adicionam-se então vinte e cinco mililitros de éter dietílico anidro Análise: Calculada para C H N O C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27. Encontrado: C, 63,22; H, 5,75; N, 9,04.
O sal maleato é dissolvido num volume mínimo de água e neutralizado com carbonato de sódio. A mistura resultante é extraída com três ml de clorofórmio, os extractos clorofórmicos combinados são secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados até à secura no vácuo. O resíduo é recolhido num pequeno volume de benzeno e arrefecido, formando-se então cristais de morfolida do ácido d-lisérgico.
O filtrado e as lavagens combinados do isolamento do maleato ácido da morfolida do ácido d-lisérgico são evaporados até à secura. O sal de maleato ácido da morfolida do ácido d-isolisérgico contido no resíduo é dissolvido em água, convertido na base livre correspondente por tratamento com carbonato de sódio e extraído com clorofórmio, como acima referido. A solução de clorofórmio contendo a base livre é evaporada até um volume reduzido, colocada numa coluna de 50 g de alumina básica e cromatografada utilizando como eluente uma mistura 1:1 de benzeno-clorofórmio. As fracções do eluato que dão um teste de Van Urk positivo são combinadas e evaporadas até à secura. A cristalização do resíduo resultante a partir de acetona produz cerca de 550 mg de morfolida do ácido d-isolisérgico que funde a cerca de 199-200 C. com decomposição.
Exemplo 3 - Síntese de MiPLA:
Uma solução de 0,02 mol de anidrido misto de ácido lisérgico e ácido trifluoroacético em 225 ml de acetonitrilo é preparada de acordo com o procedimento "Preparação do anidrido do ácido D-lisérgico TFAA" no topo do post. Esta solução é adicionada a 0,104 mol de metil isopropil amina dissolvida em 200 ml de acetonitrilo e a mistura é deixada em repouso no escuro durante cerca de uma hora, sendo depois evaporada até à secura. O resíduo é absorvido em cerca de 400 ml de clorofórmio e a solução é lavada com dez porções sucessivas de 50 ml de água. A solução de clorofórmio lavada é seca com sulfato de magnésio anidro e evaporada até à secura. O resíduo é constituído por uma mistura de N-metil-N-isopropilamidas do ácido d-lisérgico normal e iso. Uma solução de 3,5 g da mistura de amidas em cerca de 100 ml de uma mistura de solventes clorofórmio e benzeno 1:9 é colocada numa coluna de adsorção cromatográfica que contém cerca de 110 g de alumina básica. O primeiro litro de eluato, utilizando a mesma mistura de solventes, após evaporação do solvente de eluição e recristalização do resíduo resultante a partir de acetato de etilo, produz cerca de 340 mg de amida N-metil-N-isopropil do ácido d-lisérgico, que funde a cerca de 196-197 C. com decomposição. O cromatograma é novamente desenvolvido com outra porção de um litro do mesmo eluente, seguido de 100 ml de clorofórmio puro, e estes eluatos compreendem misturas de amidas normais e iso. Uma nova eluição com 200 ml de clorofórmio puro resulta num eluato que produz um resíduo sólido de N-metil N-isopropil amida do ácido d-isolisérgico após evaporação do solvente de eluição. A recristalização deste resíduo a partir de acetato de etilo produz cerca de 860 mg de ácido d-isolisérgico N-metil N-isopropil amida que funde a cerca de 194-195 C. com decomposição.
Análise. Calculado para C H N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Encontrado: C, 73,85; H, 7,86; N, 12,78.
A N-metil N-n-propil amida do ácido d-lisérgico é preparada como acima indicado, utilizando metil n-propil amina em vez de metil isopropil amina. É purificado sob a forma de sal de tartarato ácido, como indicado no exemplo 9. O tartarato ácido da N-metil N-n-propil amida do ácido d-lisérgico funde a cerca de 160 °C, com decomposição.
A N-metil N-n-propil amida do ácido d-isolisérgico é também purificada por cromatografia. A sua fusão dá-se a cerca de 180-181 °C, com decomposição.
Análise=-Calculado para C I-I N O: C, 74,25; H, 7,79; N, 12,99. Encontrado: C, 74.24; H, 8.00; N, 12.76.
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