Introdução
Neste tópico, pode aprender a forma mais fácil de sintetizar a oxicodona a partir da codeína. Existem vários caminhos para a sua síntese com mais etapas, mas eu descrevo aqui o mais simples. Este procedimento é simples e rápido e utiliza apenas reagentes muito disponíveis. Pode encontrar o método de extração da codeína nos seguintes tópicos: "Extração em água fria da codeína de analgésicos de venda livre" ou este "Síntese da morfina a partir da codeína".
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 250 mL.
- Balão de fundo redondode três gargalos de 250 mL.
- Banhos de óleo e de água gelada.
- Agitador magnético com superfície de aquecimento.
- Balança de laboratório (0,1 - 100 g é adequada).
- Balão de azoto ou árgon 10-20 L é suficiente.
- Vareta de vidro.
- Termómetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador para balão;.
- Funil de separação de 0,5 ou 1L.
- Funil deadição.
- Adaptador de entrada de azoto.
- Béqueres de 500 ml x2; 200 ml x4; 100 ml x2.
- Evaporador rotativo (opcional).
- Papel indicador de pH.
- Funil de Buchner e balão de 500 ml.
Reagentes.
- 30 g de codeína.
- ~500 mL de água destilada.
- 192 g de ácido acético.
- 20 g de dicromato de sódio.
- Solução de amoníaco (NH4OHaq).
- 75 mL de clorofórmio (CHCl3).
- Cloreto de sódio (NaCl) (opcional).
- 5% Pd/C (50% húmido em água, 3,0 g).
- 6,0 g de hipofosfito de sódio (NaPO2H2).
- 540 mL de acetato de etilo.
Ponto de ebulição: 454,92 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 218 - 220 °C;
Peso molecular: 315,36 g/mole;
Densidade: 1,2164 g/ml (20 °C);
Número CAS: 76-42-6.
14-Hidroxicodeinona da codeína
1. Dissolver 30 g de codeína nos 80 mL de água com 25 g de ácido acético num balão de fundo redondo de 250 mL e colocá-lo num banho de água gelada com agitação.
2. Agora que está frio, pipetar lentamente 20 g de dicromato de sódio em 25 mL de água. A solução torna-se imediatamente num laranja/amarelo leitoso.
3. Agora, retire o gelo e coloque-o no seu banho de óleo numa placa de aquecimento e instale o seu condensador arrefecido a água no topo. Utilizei uma placa de aquecimento com controlo de temperatura, por isso limitei-me a marcar a temperatura para ~83 °C e certifiquei-me de que se mantinha assim durante ~20 min. Se colocar um termómetro no banho de óleo, deve conseguir fazer mais ou menos o mesmo. O calor é mau para os opiáceos, mas não achei que deixá-lo cozinhar a 80-90 °C durante 30 minutos fosse terrivelmente prejudicial. De qualquer forma, podes dizer que a reação está completa quando não houver mais mudanças de cor. A nova cor deve ser castanho escuro/vermelho.
2. Agora que está frio, pipetar lentamente 20 g de dicromato de sódio em 25 mL de água. A solução torna-se imediatamente num laranja/amarelo leitoso.
3. Agora, retire o gelo e coloque-o no seu banho de óleo numa placa de aquecimento e instale o seu condensador arrefecido a água no topo. Utilizei uma placa de aquecimento com controlo de temperatura, por isso limitei-me a marcar a temperatura para ~83 °C e certifiquei-me de que se mantinha assim durante ~20 min. Se colocar um termómetro no banho de óleo, deve conseguir fazer mais ou menos o mesmo. O calor é mau para os opiáceos, mas não achei que deixá-lo cozinhar a 80-90 °C durante 30 minutos fosse terrivelmente prejudicial. De qualquer forma, podes dizer que a reação está completa quando não houver mais mudanças de cor. A nova cor deve ser castanho escuro/vermelho.
4. Deita a solução com uma pipeta para uma ampola de decantação, lava o balão com um pouco de água e deita-a também. Ficará algum sedimento negro e insolúvel no frasco. Não se preocupe com esse sedimento.
5. Agora basifique com amoníaco (NH4OHaq). Não é preciso ser exato, mas certifica-te de que o pH é superior a 10.
6. Em seguida, extrai três vezes x25 ml com clorofórmio. Se houver uma emulsão, basta lidar com ela adicionando uma grande quantidade de clorofórmio ou NaCl (que aumenta a densidade da solução aquosa e divide as camadas) e retirando apenas o clorofórmio não emulsionado em cada separação.
7. Pegue nas suas soluções de clorofórmio e volte a extrair com água duas vezes para se certificar de que não trouxe Cr desagradável com o seu produto. O produto é amarelo quando dissolvido numa grande quantidade de solvente e castanho-escuro/vermelho quando concentrado. Acabou de converter o grupo hidroxilo da codeína numa cetona e colocou um grupo hidroxilo sob a ponte de azoto.
8. Evapora o solvente.
5. Agora basifique com amoníaco (NH4OHaq). Não é preciso ser exato, mas certifica-te de que o pH é superior a 10.
6. Em seguida, extrai três vezes x25 ml com clorofórmio. Se houver uma emulsão, basta lidar com ela adicionando uma grande quantidade de clorofórmio ou NaCl (que aumenta a densidade da solução aquosa e divide as camadas) e retirando apenas o clorofórmio não emulsionado em cada separação.
7. Pegue nas suas soluções de clorofórmio e volte a extrair com água duas vezes para se certificar de que não trouxe Cr desagradável com o seu produto. O produto é amarelo quando dissolvido numa grande quantidade de solvente e castanho-escuro/vermelho quando concentrado. Acabou de converter o grupo hidroxilo da codeína numa cetona e colocou um grupo hidroxilo sob a ponte de azoto.
8. Evapora o solvente.
Oxicodona a partir de 14-hidroxicodeinona
9. A 14-hidroxicodeinona (4,98 g) e o ácido acético (137 g) foram adicionados a um balão de reação (3 gargalos, 250 mL) equipado com um agitador mecânico/magnético, um funil de adição, um termopar/termómetro e um adaptador de entrada de azoto. O sistema foi evacuado e o balão enchido com azoto.
10. Subsequentemente, adicionou-se 5% de Pd/C (50% água húmida, 3,0 g) numa porção, sob atmosfera de azoto.
11. Enquanto a mistura era agitada durante cerca de 5 minutos à temperatura ambiente (22 ± 5 °C), preparou-se uma solução de hipofosfito de sódio (6,0 g) em água desionizada (25 g).
12. A solução aquosa de hipofosfito de sódio foi transferida para o funil de adição e adicionada à mistura reacional durante um período de cerca de 30 minutos, mantendo-se a temperatura do conteúdo a cerca de 22 ± 5 °C. A mistura foi então aquecida a cerca de 45 °C e agitada durante cerca de 1 hora.
Para determinar se a reação estava completa, retirou-se uma pequena amostra do lote e filtrou-se a amostra através de um filtro de seringa para uma mistura de acetato de etilo e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após extração, a camada orgânica foi concentrada até à secura e o resíduo dissolvido com a fase móvel da HPLC. Determinou-se o desaparecimento da 14-hidroxicodeinona. Se a reação fosse considerada incompleta, o lote era agitado durante um período adicional de 2 horas a 45 °C e o controlo por HPLC era efectuado novamente.
10. Subsequentemente, adicionou-se 5% de Pd/C (50% água húmida, 3,0 g) numa porção, sob atmosfera de azoto.
11. Enquanto a mistura era agitada durante cerca de 5 minutos à temperatura ambiente (22 ± 5 °C), preparou-se uma solução de hipofosfito de sódio (6,0 g) em água desionizada (25 g).
12. A solução aquosa de hipofosfito de sódio foi transferida para o funil de adição e adicionada à mistura reacional durante um período de cerca de 30 minutos, mantendo-se a temperatura do conteúdo a cerca de 22 ± 5 °C. A mistura foi então aquecida a cerca de 45 °C e agitada durante cerca de 1 hora.
Para determinar se a reação estava completa, retirou-se uma pequena amostra do lote e filtrou-se a amostra através de um filtro de seringa para uma mistura de acetato de etilo e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após extração, a camada orgânica foi concentrada até à secura e o resíduo dissolvido com a fase móvel da HPLC. Determinou-se o desaparecimento da 14-hidroxicodeinona. Se a reação fosse considerada incompleta, o lote era agitado durante um período adicional de 2 horas a 45 °C e o controlo por HPLC era efectuado novamente.
13. Após a determinação de que a reação estava completa, o lote foi arrefecido à temperatura ambiente (22 ± 5 °C) sob atmosfera de azoto e o conteúdo filtrado sobre um disco filtrante Hyflo-Supercel (3,0 g, humedecido com água).
14. O frasco e o bolo húmido foram lavados com ácido acético (20 g). O filtrado foi concentrado no vácuo numa máquina rotavap até à secura à temperatura < 50 °C.
15. O resíduo foi dissolvido com água desionizada (50 g) e o pH ajustado para 11,0 a 12,0 com solução aquosa de KOH a 20% e hidróxido de amónio concentrado (cerca de 4 g).
16. A mistura foi então extraída com acetato de etilo (4 x 135 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até à secura no vácuo. Obteve-seoxicodona em bruto com uma pureza HPLC superior a 85%, com um rendimento de 70,0 a 85,0% (3,51 a 4,26 g).
14. O frasco e o bolo húmido foram lavados com ácido acético (20 g). O filtrado foi concentrado no vácuo numa máquina rotavap até à secura à temperatura < 50 °C.
15. O resíduo foi dissolvido com água desionizada (50 g) e o pH ajustado para 11,0 a 12,0 com solução aquosa de KOH a 20% e hidróxido de amónio concentrado (cerca de 4 g).
16. A mistura foi então extraída com acetato de etilo (4 x 135 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até à secura no vácuo. Obteve-seoxicodona em bruto com uma pureza HPLC superior a 85%, com um rendimento de 70,0 a 85,0% (3,51 a 4,26 g).
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