Introdução
Este método apresenta a oportunidade de sintetizar o nitrazepam e a 2-amino-5-nitrobenzofenona (também conhecida como Mogadon; 7-nitro-5-fenil-1,3-di-hidro-1,4-benzodiazepina-2-ona). Existem duas formas diferentes de sintetizar a 2-amino-5-nitrobenzofenona, que têm diferentes precursores e níveis de dificuldade. A forma mais fácil [1] tem baixo rendimento, mas não requer algumas manipulações e reagentes. Outra forma requer algum esforço, mas obtém-se um bom rendimento. O último passo da síntese é a cromatografia flash, que é tão desagradável para os químicos subterrâneos com poucas competências. No entanto, podes apanhar-lhe o jeito com a ajuda dos manuais do fórum BB e completar esta síntese com sucesso.
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo de 3 L e 1L com três gargalos.
- Funil convencional.
- Papel de filtro.
- Funil de gotejamento.
- Tubos de secagem de CaCl2 x2.
- Agitador magnético aquecido.
- Balança de laboratório (0,01 - 100 g é adequada).
- Béqueres de 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
- Vareta de vidro.
- Funil de separação de 1 L.
- Tiras indicadoras de pH.
- Balão de Buchner de 2 L e funil.
- Termómetro de laboratório (-10 - 250 °C).
- Coluna de 30 mm de diâmetro e 5 cm de altura.
- Gel de sílica (F254, Merck).
- Banho de água/gelo.
- Adaptador/condensador Dean-Stark.
Reagentes.
- 138 g (1 mol) de 4-Nitroanilina.
- 352 g (2,5 moles) de coreto de benzoílo.
- 215 g (1,6 moles) Cloreto de zinco (ZnCl2).
- ~2 L Água destilada.
- 500 mL 75% (V/V) de ácido sulfúrico (H2SO4).
- Solução aquosa de amoníaco (NH4OH).
- 1 L de hidróxido de sódio (NaOH) a 20%.
- Éter de petróleo (+ algum benzeno).
- 1 L de piridina seca [2].
- 740 mL de Tolueno [2].
- 350 mL Clorofórmio (CHCl3).
- 24 mL (314 mmole) de cloreto de cloroacetilo.
- 200 mL de tetrahidrofurano (THF).
- 42 g (0,3 moles) Hexamina (hexametilenotetramina).
- 900 mL de álcool etílico (EtOH) a 96%.
- 220 mL (2,95 moles de NH3) de solução de amoníaco a 25%, densidade 0,91 kg/L.
- 1 g de hidrato de ácido toluenossulfónico.
- 600 mL de diclorometano (CH2Cl2).
Ponto de ebulição: 506,9 ± 60,0 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 226 - 229 °C;
Peso molecular: 281,27 g/mole;
Densidade: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 146-22-5.
Procedimentos
2-Amino-5-nitrobenzofenona (2)
Método 1 [método fácil de baixo rendimento]
A condensação direta, em balões de fundo redondo de 3 L com três gargalos, de 138 g (1 mole) de 4-nitroanilina (1), 352 g (2,5 moles) de cloreto de benzoílo e 215 g (1.6 moles) de ZnCl2 a 200 °C durante 2 h, com condensador de refluxo, tubo de secagem de CaCl2 na parte superior do condensador, agitação magnética/tampa e termómetro (agitação, refluxo, proteção contra a humidade); hidrólise após arrefecimento até à temperatura ambiente lavagem três vezes com água a ferver (1 L) a 120 °C em ampola de decantação e hidrólise do resíduo castanho-acinzentado com 500 mL de ácido sulfúrico a 75% (V/V) em balões de fundo redondo de 3 L com três gargalos, com condensador de refluxo e termómetro durante 40 min. a 140 °C (importante ou o seu produto decompor-se-á, concentração, tempo, temperatura), após arrefecimento até à temperatura ambiente, neutralizando parcialmente com amoníaco (NH4OH) até pH 2 (!) obtém-se um precipitado constituído por 2-amino-5-nitrobenzofenona (2) e ácido benzoico. Este precipitado é agitado com 1 L de NaOH a 20% nos mesmos balões de rb de três gargalos durante 3 h e filtrado por sucção num balão de Buchner e num funil, sendo depois lavado com água (2 L) numa ampola de decantação e seco num evaporador rotativo (vácuo, 80 °C). O produto (2) tem uma temperatura média de 145 °C ou é cristalizado a partir de éter de petróleo (+ algum benzeno). O rendimento é de apenas 15% (calculado com base na nitroanilina!), 36 g.
Método 1 [método fácil de baixo rendimento]
A condensação direta, em balões de fundo redondo de 3 L com três gargalos, de 138 g (1 mole) de 4-nitroanilina (1), 352 g (2,5 moles) de cloreto de benzoílo e 215 g (1.6 moles) de ZnCl2 a 200 °C durante 2 h, com condensador de refluxo, tubo de secagem de CaCl2 na parte superior do condensador, agitação magnética/tampa e termómetro (agitação, refluxo, proteção contra a humidade); hidrólise após arrefecimento até à temperatura ambiente lavagem três vezes com água a ferver (1 L) a 120 °C em ampola de decantação e hidrólise do resíduo castanho-acinzentado com 500 mL de ácido sulfúrico a 75% (V/V) em balões de fundo redondo de 3 L com três gargalos, com condensador de refluxo e termómetro durante 40 min. a 140 °C (importante ou o seu produto decompor-se-á, concentração, tempo, temperatura), após arrefecimento até à temperatura ambiente, neutralizando parcialmente com amoníaco (NH4OH) até pH 2 (!) obtém-se um precipitado constituído por 2-amino-5-nitrobenzofenona (2) e ácido benzoico. Este precipitado é agitado com 1 L de NaOH a 20% nos mesmos balões de rb de três gargalos durante 3 h e filtrado por sucção num balão de Buchner e num funil, sendo depois lavado com água (2 L) numa ampola de decantação e seco num evaporador rotativo (vácuo, 80 °C). O produto (2) tem uma temperatura média de 145 °C ou é cristalizado a partir de éter de petróleo (+ algum benzeno). O rendimento é de apenas 15% (calculado com base na nitroanilina!), 36 g.
NOTA: O Cloreto de Zinco mencionado nestas sínteses deve ser fresco e anidro, caso contrário não funcionará.
Método 2 [Um método mais complexo com um rendimento elevado]
Dissolver 138 g (1 mole) de 4-nitroanilina (1) em 1 L de piridina seca num balão de fundo redondo de 3 L com três gargalos e termómetro e adicionar gota a gota com arrefecimento por gelo - temperatura interna inferior a 20 °C - 141 g (1,01 mole) de cloreto de benzoílo durante 2 h. Agitar a 30 °C durante 24 h e evaporar até à secura no rotavap in vacuo. Recuperar a piridina de destilação dispendiosa! Suspender o resto em 1 L de água a 40 °C e filtrar e lavar o produto com água para remover os restos de piridina. Suspende-se a massa num balão de 2 L em 500 mL de tolueno, liga-se um coletor de água e um condensador e a mistura é destilada para remover qualquer água, depois o tolueno é destilado no vácuo (recuperar) e, em seguida, é seco a 80 °C no vácuo e pesado (pesar o balão antes e depois). O rendimento é de cerca de 242 g de N-benzoil-4-nitroanilina (2).
2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3)
Dissolver 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzofenona em 250 mL de clorofórmio seco num balão de fundo redondo de dois frascos de 1 L com termómetro, adicionar durante 5 min. 24 mL (314 mmole) de cloreto de cloroacetilo, agitar 2 h a 35 °C com proteção contra a humidade (tubo de CaCl2). Evaporar todos os voláteis no evaporador rotativo, adicionar mais 100 mL de clorofórmio ao resíduo e evaporar novamente até à secura total.
Dissolver 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzofenona em 250 mL de clorofórmio seco num balão de fundo redondo de dois frascos de 1 L com termómetro, adicionar durante 5 min. 24 mL (314 mmole) de cloreto de cloroacetilo, agitar 2 h a 35 °C com proteção contra a humidade (tubo de CaCl2). Evaporar todos os voláteis no evaporador rotativo, adicionar mais 100 mL de clorofórmio ao resíduo e evaporar novamente até à secura total.
7-nitro-5-fenil-1,3-di-hidro-1,4-benzodiazepin-2-ona (Nitrazepam) (4)
Tomar a 2-(cloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3) resultante em 200 mL de THF, adicionar 42 g (0,3 moles) de hexamina (hexametilenotetramina), 900 mL de álcool a 96% e 220 mL (2,95 moles de NH3) de solução de amoníaco a 25%, densidade 0,91 kg/L em balões de fundo redondo de 3 L com três gargalos, com termómetro e condensador de refluxo. Refluxo durante 6 horas, evaporar (repouso no vácuo no evaporador rotativo) todos os voláteis, adicionar 240 mL de tolueno e 1 g de hidrato de ácido toluenossulfónico e agitar. Refluir com o adaptador/condensador Dean-Stark durante 90 minutos, adicionar 150 ml de água quente e deixar arrefecer durante a noite. Filtrar o sólido castanho, lavar duas vezes com 100 mL de água numa ampola de decantação e dissolver em 400 mL de diclorometano.
Tomar a 2-(cloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3) resultante em 200 mL de THF, adicionar 42 g (0,3 moles) de hexamina (hexametilenotetramina), 900 mL de álcool a 96% e 220 mL (2,95 moles de NH3) de solução de amoníaco a 25%, densidade 0,91 kg/L em balões de fundo redondo de 3 L com três gargalos, com termómetro e condensador de refluxo. Refluxo durante 6 horas, evaporar (repouso no vácuo no evaporador rotativo) todos os voláteis, adicionar 240 mL de tolueno e 1 g de hidrato de ácido toluenossulfónico e agitar. Refluir com o adaptador/condensador Dean-Stark durante 90 minutos, adicionar 150 ml de água quente e deixar arrefecer durante a noite. Filtrar o sólido castanho, lavar duas vezes com 100 mL de água numa ampola de decantação e dissolver em 400 mL de diclorometano.
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