Introdução
A 2-(2-Clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) é um precursor na síntese simples da cetamina. Esta síntese tem menos etapas do que a sínteseclássica de cetamina a partir de brometo de ciclopentilo e o-clorobenzonitrilo e um rendimento um pouco maior. Além disso, é possível enviar a 2-(2-Clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona como substância legal para o estrangeiro.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 3 L;
- Balão de fundo redondo de três gargalos de 2 L ou 100 mL (consoante o método 1 ou 2);
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Agitador magnético com placa de aquecimento;
- Vareta de vidro e espátula;
- Máquina Rotovap;
- Kit decromatografia flash (coluna intermédia e sílica-gel de 60 ± 120 mesh);
- Fonte de vácuo;
- Condensador de refluxo;
- Balão de azoto ~15-20 L (1 barr);
- Funil de 500 mL;
- Funil de separação de 1 L;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Béqueres;
- Banho de água gelada;
- Aparelho Dean-Stark;
- KitTLC;
- Balança de laboratório (0,01-100 g é adequada) [depende da carga de síntese];
- Papel indicador de pH;
- Fichas de ebulição;
- Garrafas de medição de 1 L e 150 mL;
- Cinco cristais de Iodo (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magnésio (Mg) ;
- 1250 mL de tetrahidrofurano (THF) seco;
- 23,90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-clorobenzeno (1);
- 9,80 g, 100 mmol Ciclo-hexanona;
- ~50 g Cloreto de amónio (NH4Cl);
- ~1,2 L Água destilada (H2O);
- ~50 g de cloreto de sódio;
- ~200 g Sulfato de magnésio (MgSO4) anidro;
- ~ 1200 mL Hexano;
- ~ 120 mL Acetato de etilo;
- 520 mL Acetona;
- 12,5 mL Ácido acético;
- 16,60 g, 105 mmol Permanganato de potássio (KMnO4);
- ~ 200 mL Solução aquosa de ácido sulfúrico (H2SO4) a 12,5%;
- 10,20 g, 120 mmol Nitrato de sódio (NaNO3);
- 800 mL Éter dietílico (Et2O);
- ~200 mL de hidróxido de sódio aq. (NaOH);
- Método A:
- 2,10 g, 11 mmol de ácido p-toluenossulfónico (PTSA);
- 500 mL de Tolueno;
- 1,5 L de diclorometano;
- 500 mL de bicarbonato de sódio, 10 % aq. (NaHCO3);
- Método B:
- 0,80 g, 2,0 mmol Hidrogenossulfato de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amónio) etano] imidazólio [MSIHS];
Procedimento
Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexano-1-ol (3)
Cinco cristais de iodo foram adicionados a uma mistura de magnésio (3,65 g, 150 mmol) num balão de fundo redondo de 3 L com 500 mL de tetrahidrofurano seco (THF). A mistura foi refluxada durante 2 h sob atmosfera de N2 e arrefecida à temperatura ambiente. A solução de 1-bromo-2-clorobenzeno (1) (23,90 g, 125 mmol) em 250 mL de THF seco foi adicionada gota a gota à mistura. A mistura reacional foi novamente agitada à temperatura ambiente durante 2 h sob atmosfera de N2. Subsequentemente, uma solução de ciclohexanona (9,80 g, 100 mmol) em 500 mL de THF foi adicionada gota a gota à mistura reacional. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h sob N2. Em seguida, foi vertida para uma mistura de gelo picado e cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Secou-se sobre MgSO4 anidro. O solvente foi evaporado por um evaporador rotativo para obter 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexano-1-ol (3) como produto bruto. A purificação do produto por cromatografia em coluna de gel de sílica (20:3 hexano/acetato de etilo) produziu o álcool puro como líquido oleoso amarelo com 82 % de rendimento.
Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno (4)
Método A: Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno (4) na presença de ácido p-toluenossulfónico (PTSA): O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol), o ácido p-toluenossulfónico (2,10 g, 11 mmol) e 500 mL de tolueno foram adicionados a um balão de 2 L de três gargalos equipado com um condensador de refluxo e o aparelho Dean-Stark. A mistura reacional foi agitada a 110 °C durante 10 h sob atmosfera de N2. O progresso da reação foi monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC). Após a conclusão da reação, o tolueno foi removido por evaporador rotativo sob pressão reduzida. Foram adicionados 1,5 L de diclorometano e 500 mL de NaHCO3 (10 %). A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 anidro. Por fim, evaporando o solvente e purificando-o por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano), obteve-se o 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno como um líquido incolor puro (88 % de rendimento).
Método B: Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno (4) na presença de hidrogenossulfato de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amónio) etano] imidazólio O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol) e o sulfato de hidrogénio de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amónio) etano] imidazólio [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) foram carregados para um balão de três gargalos de 100 mL equipado com um condensador de refluxo e um aparelho Dean-Stark. O balão foi aquecido a 90 °C e mantido à mesma temperatura durante 30 minutos. A evolução da reação foi monitorizada por TLC. O produto (1-(2-clorofenil)-ciclohexeno) foi separado simplesmente por extração com hexano (2 x 25 mL) e seco sobre MgSO4 anidro. Finalmente, por evaporação do solvente e purificação com uma cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano), o 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno (4) foi obtido como um líquido incolor puro (97 % de rendimento).
Método A: Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno (4) na presença de ácido p-toluenossulfónico (PTSA): O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol), o ácido p-toluenossulfónico (2,10 g, 11 mmol) e 500 mL de tolueno foram adicionados a um balão de 2 L de três gargalos equipado com um condensador de refluxo e o aparelho Dean-Stark. A mistura reacional foi agitada a 110 °C durante 10 h sob atmosfera de N2. O progresso da reação foi monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC). Após a conclusão da reação, o tolueno foi removido por evaporador rotativo sob pressão reduzida. Foram adicionados 1,5 L de diclorometano e 500 mL de NaHCO3 (10 %). A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 anidro. Por fim, evaporando o solvente e purificando-o por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano), obteve-se o 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno como um líquido incolor puro (88 % de rendimento).
Método B: Síntese do 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno (4) na presença de hidrogenossulfato de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amónio) etano] imidazólio O álcool sintetizado (3) (21,05 g, 100 mmol) e o sulfato de hidrogénio de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amónio) etano] imidazólio [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) foram carregados para um balão de três gargalos de 100 mL equipado com um condensador de refluxo e um aparelho Dean-Stark. O balão foi aquecido a 90 °C e mantido à mesma temperatura durante 30 minutos. A evolução da reação foi monitorizada por TLC. O produto (1-(2-clorofenil)-ciclohexeno) foi separado simplesmente por extração com hexano (2 x 25 mL) e seco sobre MgSO4 anidro. Finalmente, por evaporação do solvente e purificação com uma cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano), o 1-(2-clorofenil)-ciclo-hexeno (4) foi obtido como um líquido incolor puro (97 % de rendimento).
Síntese da 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-ona (5)
O 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) (14,40 g, 75 mmol) foi adicionado a uma mistura de 150 mL de H2O e 370 mL de acetona num balão de fundo redondo de 3 L. Adicionou-se ainda ácido acético (12,5 mL) à mistura reacional e agitou-se durante 45 min à temperatura ambiente. Em seguida, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dissolvido em 37,5 mL de H2O e 150 mL de acetona foi adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Subsequentemente, adicionou-se lentamente uma solução de ácido sulfúrico:H2O (75:600 ou 12,5%) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se NaNO3 (10,20 g, 120 mmol), agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionaram-se 800 mL de éter dietílico. A camada orgânica foi neutralizada com NaOH. Após a separação da camada orgânica, esta foi seca com MgSO4. Finalmente, a evaporação do solvente através de evaporador rotativo e a purificação do produto através de cromatografia em coluna de gel de sílica (20:3 hexano/acetato de etilo) produziu 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi ciclohexano-1-ona (5) como líquido amarelo (rendimento, 85 %).
O 1-(2-clorofenil)-ciclohexeno (4) (14,40 g, 75 mmol) foi adicionado a uma mistura de 150 mL de H2O e 370 mL de acetona num balão de fundo redondo de 3 L. Adicionou-se ainda ácido acético (12,5 mL) à mistura reacional e agitou-se durante 45 min à temperatura ambiente. Em seguida, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dissolvido em 37,5 mL de H2O e 150 mL de acetona foi adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Subsequentemente, adicionou-se lentamente uma solução de ácido sulfúrico:H2O (75:600 ou 12,5%) e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se NaNO3 (10,20 g, 120 mmol), agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionaram-se 800 mL de éter dietílico. A camada orgânica foi neutralizada com NaOH. Após a separação da camada orgânica, esta foi seca com MgSO4. Finalmente, a evaporação do solvente através de evaporador rotativo e a purificação do produto através de cromatografia em coluna de gel de sílica (20:3 hexano/acetato de etilo) produziu 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi ciclohexano-1-ona (5) como líquido amarelo (rendimento, 85 %).
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