Desomorfina(Dihidrodesoximorfina) é o nome abreviado de 4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3-ol. É um análogo semi-sintético da morfina e um agonista dos receptores opióides, no qual o grupo 6-hidroxilo e a ligação de carbono (em 7 e 8) são reduzidos. A desomorfina contém uma ponte de éter entre dois anéis R4 e R5 através de um grupo oxigénio, contém um grupo hidroxi ligado a R3 e um grupo metilo no átomo de azoto por R17. É diferente da morfina devido à ausência de um grupo hidroxi secundário em R6. Existe em quatro isoformas: A, B, C e D. As duas últimas isoformas são principalmente utilizadas, sendo a D a mais frequente. A desomorfina é mais frequentemente produzida a partir de medicamentos de venda livre ou de medicamentos sujeitos a receita médica, misturados com álcool etílico, gasolina, fósforo vermelho, iodo, ácido clorídrico e diluente. A substância em si foi descrita pela primeira vez por Small em 1932 e introduzida na Suíça em 1940 pela Hoffmann - La Roche com o nome comercial de Permonid. Inicialmente, estava disponível como um sal de bromidrato, mas a sua utilização foi descontinuada em 1952. Os efeitos perigosos da substância estão associados à sua produção caseira, baixo grau de purificação, elevada disponibilidade e baixo preço. Sabe-se que é 5 vezes mais barata do que a heroína nos EUA. Este facto permite que os utilizadores evitem interacções com traficantes e com a polícia. A desomorfina é uma base orgânica incolor e bem cristalizada, semelhante à morfina e a outros alcalóides. Tem uma massa molar de 271,35 g/mol, um ponto de fusão de 189 graus Celsius e um valor de pKa de 9,69. A desomorfina passa a barreira cérebro-sangue, ligando-se aos receptores opióides de forma semelhante à distribuição farmacocinética de todos os alcalóides de estrutura fenantrénica. Além disso, é pouco solúvel em água à temperatura ambiente sob a forma de uma base livre (solubilidade de cerca de 1,425 mg/l). No entanto, nas formas alotrópicas (que são frequentemente utilizadas para fins recreativos), resolve-se melhor em água, acetona, acetato de etilo e álcool.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
A principal via metabólica da primeira fase é efectuada principalmente pelo citocromo p450 CYP3A4, mas estão também envolvidas outras formas de citocromo: CYP2C18 e CYP2C8, estão parcialmente envolvidos nas etapas da primeira fase. As principais reacções metabólicas são: N-desmetilação, hidroxilação e N-oxidação. Na segunda fase, a desomorfina sofre glucuronidação e sulfatação, e as enzimas envolvidas neste processo são as seguintes: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 e UGT2B17, que produzem glucoronido de desomorfina. Estão descritos vários metabolitos da desomorfina: nordesomorfina, desomorfina-N-óxido, noridroxidesomorfina e 5 metabolitos hidroxilados, que não têm significado prático. Por outro lado, a via 3A4 é a única responsável pela formação de levorfanol-N-óxido. A desomorfina é um agonista dos receptores opióides μ- e δ-. Por conseguinte, provoca uma tolerância pronunciada, dependência e síndroma de abstinência. A noridroxidesomorfina é identificada exclusivamente durante os primeiros 20-30 minutos, após o que não pode ser detectada por espetrometria de massa in vivo. A tolerância à desomorfina desenvolve-se devido à rápida internalização estimulada pela fosforilação do domínio citoplasmático carboxil-terminal do recetor. A dependência desenvolve-se quase instantaneamente após a primeira ou a segunda utilização. O maior potencial analgésico (em comparação com outros opiáceos) está associado à presença de um grupo fenólico em C3, capaz de participar na fraca interação da ligação de hidrogénio com o recetor opióide. Além disso, a perda do grupo C6-OH aumenta a atividade farmacológica devido à ausência de uma ligação dupla entre C7 e C8 (que está presente na morfina e na codeína). O grupo fenólico B C3 desempenha um papel importante na atividade farmacológica, tal como o grupo C6H, que aumenta a lipofilicidade da desomorfina. De acordo com os resultados da investigação, foi revelado que a desomorfina tem efeitos 10 vezes superiores aos da morfina e é 3-4 vezes mais tóxica. A dose semi-letal de desomorfina em ratos é de 27 mg/kg. O efeito sedativo é o mais dominante entre os outros efeitos da desomorfina. Após administração intravenosa, tem um início de ação rápido (quase instantâneo). O efeito analgésico da substância é 8-10 vezes superior ao da morfina, mas envolve um risco elevado de desenvolvimento de depressão respiratória e está associado a uma síndrome de abstinência mais precoce (como já foi referido). Os efeitos indesejáveis mais comuns da desomorfina são: miose, hiperemia, parestesia, obstipação, retenção urinária, náuseas, vómitos, provoca frequentemente reacções alérgicas e convulsões, depressão respiratória, que pode levar à morte. A ausência de um grupo hidroxilo na substância e a sua substituição por hidrogénio, seguida de um aumento da lipofilicidade, pode explicar a maior toxicidade desta substância em comparação com a morfina. Verifica-se também uma elevada ocorrência de convulsões. Além disso, a desomorfina é um inibidor da colinesterase, o que leva a convulsões e outros sintomas neurológicos.
Efeitos clínicos da desomorfina.
Após a administração da desomorfina, bem como das outras substâncias psicoactivas deste grupo, ocorre a reprodução dos efeitos clínicos por ordem da taxa de interação da substância ativa principal com os receptores opióides. Assim, os primeiros efeitos manifestam-se imediatamente após a administração intravenosa. Inicialmente, ocorre uma sedação e euforia pronunciadas, que duram de dez minutos a algumas horas, com uma diminuição da intensidade dos efeitos. Estes sintomas clínicos são considerados efeitos positivos desejáveis. Também a euforia cognitiva, a redução da ansiedade, o efeito de potenciação dos sonhos, a alucinação interna, que estão normalmente presentes após a administração de uma dose elevada, caso não haja tolerância.
Quanto aos efeitos negativos indesejáveis, após a ingestão de desomorfina existem obstipação, diminuição do apetite até à sua ausência total, diminuição da focagem da visão com espasmo de acomodação e ocorrência de "visão dupla"náuseas e vómitos, depressão respiratória - diminuição da frequência dos movimentos respiratórios até à paragem respiratória completa, o que se designa por depressão respiratória induzida por opiáceos, associada a uma diminuição da reatividade central ao CO2, o que leva à hipoventilação, a um aumento da pressão parcial do dióxido de carbono no sangue arterial, o que em doentes com depressão do estado de consciência, provoca asfixia, com diminuição do tónus das vias respiratórias, vermelhidão da pele (e aparecimento de outras alterações inflamatórias locais ou reacções alérgicas), diminuição da libido, dificuldade em urinar, diminuição do reflexo da tosse, desenvolvimento de dependência física e mental, diminuição do ritmo cardíaco e da pressão arterial.
Os efeitos gastrointestinais estão associados ao efeito da desomorfina nos receptores μ e σ. Verifica-se uma diminuição do peristaltismo gastrointestinal, uma deterioração do refluxo digestivo, uma diminuição da secreção biliar, das secreções pancreáticas e intestinais. A congestão gástrica pode durar até 12 horas. Um aumento do tónus do esfíncter de Oddi leva a um aumento da pressão no trato biliar, até ao nível da pressão no intestino. Os sintomas mais típicos são as náuseas e os vómitos, que podem levar a complicações por aspiração. Em pessoas com consumo crónico de drogas, é descrita obstipação, que por vezes leva à obstrução.
Na maioria das vezes, na intoxicação aguda grave por opiáceos, a hipóxia é de natureza complexa, caracterizada pela perturbação de quase todas as ligações do transporte de oxigénio. Assim, a manifestação mais frequente e grave da intoxicação aguda por opiáceos é o desenvolvimento de hipoxia mista causada por hipoxia hipóxica devido a perturbações respiratórias, hipoxia circulatória em resultado de perturbações da circulação sanguínea geral e regional e da microcirculação, hipoxia hemática e tecidular secundária. Em última análise, a hipóxia é o principal fator de várias perturbações metabólicas que se manifestam a nível celular, subcelular e molecular.
Qualquer método entérico de administração de desomorfina não é utilizado devido à ineficácia e impossibilidade de alcançar os efeitos necessários, biodisponibilidade mínima e efeitos secundários instantâneos pronunciados que se "sobrepõem" aos efeitos positivos desejados em termos de gravidade (regra geral, os efeitos secundários desenvolvem-se imediatamente após a utilização oral ou intrarectal e são principalmente realizados sob a forma de focos locais de inflamação reactiva da membrana mucosa, a ocorrência de sintomas gastrointestinais). O método de administração mais comum é o intravenoso. A dose depende da saturação da solução preparada, da composição quantitativa e qualitativa dos componentes incluídos e varia de 0,03 a 0,08 mg / kg, sendo que 0,08 mg / kg é um limite de dose elevado e implica um risco elevado de efeitos secundários graves.
Instruções especiais, interacções com outras substâncias psicoactivas.
A utilização conjunta de desomorfina (bem como de outros agonistas dos receptores opiáceos) com psicoestimulantes em pequenas doses não provoca situações críticas se os opiáceos forem utilizados primeiro. No entanto, com cada aumento subsequente da dose, a isquemia miocárdica ocorre desproporcionalmente devido ao vasoespasmo resultante com bradicardia reflexa (que, por sua vez, é uma descompensação completa do coração, que pode levar a eventos cardiovasculares negativos até uma perturbação da condução atrioventricular e síndrome coronária aguda).
A combinação de desomorfina e álcool é perigosa. Assim, ambas as substâncias potenciam os efeitos negativos (principalmente sedativos, eméticos, atáxicos), o que pode eventualmente levar a consequências graves, que vão desde perturbações transitórias da consciência (até ao coma), terminando com um desfecho fatal devido à obstrução das vias respiratórias pelo vómito ou a uma paragem respiratória de génese central.
As combinações mais perigosas de desomorfina, para além do álcool, são as combinações com GHB, GBL, cetamina, tramadol e MXE, devido ao aumento do efeito depressivo no sistema nervoso central, bem como ao aumento do risco de perturbações da condução cardíaca, sobrecarga de pressão do coração, hipercapnia e síndrome de dificuldade respiratória. Quanto às benzodiazepinas e aos neurolépticos, quando utilizados em conjunto com a desomorfina, para além do elevado risco de perturbação da consciência, existe o perigo de um efeito miótico excessivo, bem como de efeitos sedativos e analgésicos. Estão também descritos vários casos de mioclonias.
Os inibidores da MAO e os derivados fenotiazínicos causam complicações cardiovasculares negativas. Os efeitos analgésicos e hipotensores aumentam, o risco de depressão respiratória aumenta até à paragem respiratória completa. Os indutores da oxidação microssomal durante a utilização sistémica (incluindo os barbitúricos e a carbamazepina) reduzem o efeito analgésico da desomorfina e conduzem também ao desenvolvimento de tolerância cruzada. Os antagonistas dos receptores NK1 representam atualmente uma nova geração de antieméticos que podem ser utilizados para o tratamento e prevenção de náuseas e vómitos quando se utiliza a desomorfina, em vez da metoclopramida. As combinações de antieméticos podem ser mais eficazes do que a monoterapia. É preferível a prevenção do vómito através de uma combinação de um antagonista dos receptores 5HT3 e dexametasona. Com o uso prolongado de desomorfina, as principais complicações centrais que se desenvolvem são: tolerância, neurotoxicidade e hiperalgesia induzida por opiáceos. Uma apresentação clínica específica inclui hiperalgesia, mioclonia, alodinia e confusão transistorizada ou permanente, e constitui uma indicação para a terapêutica farmacológica preventiva.
A apresentação clássica de uma overdose de opiáceos (sem ter em conta a gravidade e as fases)
1. Perda de consciência (qualquer estado de atordoamento ou coma).
2. Constrição excessiva das pupilas (miose persistente), diminuição da sua reação à luz, ptose, nistagmo e insuficiência de convergência.
3. Hipotensão muscular e diminuição do reflexo tendinoso (por vezes pode haver hipertonia muscular).
4. Diminuição ou ausência de sensibilidade à dor.
5. Redução da frequência dos movimentos respiratórios para 12-10 por minuto, ou paragem respiratória.
Algoritmo de primeiros socorros em caso de sobredosagem:
1. Se a pessoa estiver inconsciente ou com perturbações da consciência em qualquer fase, chamar os paramédicos (911) ou mais uma pessoa para ajudar.
2. Se a pessoa não estiver a respirar, estiver inconsciente e não tiver pulso, é obrigatório limpar a cavidade oral de corpos estranhos (remover dentes falsos, dentes, muco, vómito) e iniciar medidas de reanimação com massagem cardíaca indireta e respiração artificial, em conformidade com as regras de higiene.
3. Se houver naloxona, injetar 2 mg por via intranasal ou 0,4 mg por via intramuscular. Passados dois minutos, deve repetir-se a administração de uma dose de 0,4 mg até que o efeito apareça. Se a pessoa reagir a estímulos de alguma forma - efetuar uma estimulação intensiva da consciência e da respiração (até à irritação da dor). Ao mesmo tempo, deve monitorizar o estado da pessoa.
4. Aplicar o algoritmo antes da chegada dos paramédicos.
Toxicologia da desomorfina.
Os toxicodependentes administram mais frequentemente "Krokodil" por via oral, subcutânea ou intravenosa, sendo a via intravenosa a mais utilizada pelos utilizadores desta droga. Os efeitos são observados muito rapidamente, cerca de 15-30 s após a injeção intravenosa e cerca de 3-5 min para a administração subcutânea. Como já foi referido, a substância ativa do "Krokodil" é a desomorfina e, através do uso intravenoso do "Krokodil", outros componentes altamente tóxicos desta droga podem entrar na corrente sanguínea juntamente com a desomorfina. Assim, a injeção intravenosa de "Krokodil" caseiro e de rua pode causar várias patologias, como o rebentamento de artérias coronárias, septicemia e outras lesões sistémicas devidas a infecções, como a pneumonia e a meningite. Além disso, são relatadas infecções por VIH e hepatite A, B e C em toxicodependentes de "Krokodil" que utilizam agulhas contaminadas. Estes vírus podem causar danos sistémicos, especialmente o VIH, que provoca várias complicações no sistema imunitário. A incidência da hepatite C (HCV) é muito elevada, enquanto a prevalência do VIH é significativamente mais baixa. Uma possível explicação para este facto é que a acidez das soluções das drogas de rua e caseiras pode tornar o VIH inativo quando armazenado em seringas, enquanto essa inativação do VHC exigiria concentrações mais elevadas de ácido ou tempos de exposição mais longos. Outro efeito que pode ser observado nos utilizadores de "Krokodil" deve-se às condições insalubres na preparação desta droga; é comum os utilizadores desenvolverem infecções como o Staphylococcus aureus resistente à meticilina.
De facto, como o "Krokodil" é injetado por rotina, com pouca ou nenhuma purificação, pode provocar irritações e úlceras cutâneas imediatas, destruição da pele e dos músculos graves e lesões nos tecidos cartilagíneos. No entanto, foi demonstrado que as lesões observadas após a exposição ao "Krokodil" podem incluir várias partes do corpo que não são normalmente utilizadas como locais de injeção de drogas. Isto sugere que os efeitos nocivos do "Krokodil" não se limitam a lesões localizadas, mas que se espalham por todo o corpo, com danos neurológicos, endócrinos e orgânicos associados a químicos comuns à produção de "Krokodil". Estas alterações consistem em deficiências motoras e da fala, alterações da memória e da personalidade, anomalias da tiroide e danos no fígado e nos rins. Além disso, Lemon (2013) descreve a utilização de "Krokodil" caseiro como uma possível causa de alucinações. Como o "Krokodil" apresenta um efeito analgésico, o utilizador muitas vezes não reconhece imediatamente estas consequências nefastas.
Em relação às impurezas observadas na produção do "Krokodil", são observados vários efeitos tóxicos devido ao líquido de cor alaranjada contaminado com vários subprodutos ou resíduos tóxicos e corrosivos, como solventes orgânicos (gasolina, acetato de etilo ou diluente), bem como ácido clorídrico, iodo e fósforo vermelho. O excesso de iodo está associado a lesões do sistema endócrino e dos músculos. Além disso, a osteonecrose dos maxilares desenvolve-se como uma complicação em doentes que utilizam "Krokodil" e uma das principais causas de osteonecrose dos maxilares é a exposição a compostos de fósforo. Esta patologia é uma condição dolorosa caracterizada por necrose avascular do osso na cavidade oral, que está normalmente associada a inchaço localizado e, por vezes, a descarga purulenta. A presença de gasolina e ácido clorídrico na produção de "Krokodil" pode contribuir para os danos locais induzidos por este medicamento, causando irritação da pele, úlceras e tromboflebite. Além disso, a exposição crónica à gasolina e ao diluente pode causar encefalopatia e lesões neurológicas. Além disso, sabe-se que a exposição ao chumbo induz danos hematológicos, renais e hepáticos no corpo humano. Além disso, este metal pesado pode afetar o hipocampo, causando perturbações da memória e da aprendizagem, e induzir perturbações reprodutivas no corpo humano.
Efeitos tóxicos locais: abcessos, gangrena, tromboflebite, ulceração e amputação de membros, osteonecrose dos maxilares, descoloração da pele, úlceras negras e abertas, necrose, infeção da pele e dos tecidos moles, necrose, hemorragia, apodrecimento das gengivas e das orelhas, crostas, lesões cutâneas.
Efeitos tóxicos sistémicos: danos nos vasos sanguíneos, músculos, cartilagens e ossos, falência múltipla de órgãos, hipotiroidismo, inflamação do fígado e dos rins, dor, inchaço, endocardite, pneumonia, meningite, pele pálida, pressão arterial e batimentos cardíacos baixos, mãos inchadas, morte.
Neurotoxicidade: perda de funções cognitivas, dificuldade de fala e alterações de personalidade, perda de memória, alucinações.
Sabe-se que o ácido hidriódico e o fósforo vermelho são substâncias muito corrosivas e perigosas, especialmente quando administrados por via intravenosa. A formação de fósforo branco é talvez outra explicação plausível para os danos observados nos tecidos. No entanto, a produção de fósforo branco a partir da modificação alotrópica vermelha num meio ácido e quente na presença de ácido hidriódico e fósforo vermelho deve ainda ser confirmada. Além disso, obtém-se uma forma cristalina diferente de fósforo (agulhas vermelho-escuras) quando o fósforo vermelho é submetido a recristalização com iodo a baixas temperaturas. Isto indica que podem ocorrer algumas modificações nas moléculas de fósforo vermelho durante a preparação do krokodil. O fósforo vermelho é o reagente da formação do ácido hidriódico, que é o principal responsável pela reação de formação da desomorfina. No entanto, são utilizadas grandes quantidades de fósforo e este não é totalmente consumido durante a reação. Trata-se de um processo de purificação ineficaz, pelo que se prevê a presença de fósforo no krokodil. Além disso, tem sido sugerido que o fósforo vermelho induz deformações permanentes no crânio facial, como o aparecimento de osteonecrose dos maxilares. O mecanismo exato é desconhecido, mas foi sugerida a apoptose dos osteoclastos, a perturbação da diferenciação das células progenitoras dos osteoclastos, a perturbação da atividade enzimática dos osteoclastos, a destruição da microestrutura óssea causada pela deposição de fósforo e a antineovascularização. Embora existam revestimentos de fósforo provenientes de riscadores de caixas de fósforos (ou seja, "fósforos seguros") sem oxidantes, estes são mais caros e não são habitualmente utilizados para a síntese de "krokodil". Para além dos efeitos tóxicos relatados para os utilizadores, aqueles que apenas produzem "krokodil" estão também em risco devido à produção de iodo gasoso durante o processo de aquecimento da síntese. De facto, o excesso de iodo está associado a danos no sistema endócrino e nos músculos.
Por último, a exposição crónica a resíduos de solventes como a gasolina (incluindo chumbo e/ou outros aditivos) ou diluente de tinta e o produto de limpeza alcalino utilizado na extração de codeína pode causar encefalopatia e lesões neurológicas. A exposição ao chumbo induz disfunções neurológicas e hematológicas (devido à sua capacidade de inibir as enzimas que contêm zinco), danos renais e hepáticos, bem como perturbações reprodutivas no corpo humano. A ação neurológica do chumbo danifica as células do hipocampo, uma parte do cérebro envolvida na memória, e interfere com a libertação de neurotransmissores, especialmente o glutamato, que é responsável por muitas funções, incluindo a aprendizagem.
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