Toda a gente se lembra da escola: as substâncias são constituídas por moléculas, as moléculas são constituídas por átomos. Se a composição é a mesma, então a substância é a mesma. No entanto, as coisas são mais complicadas: de duas moléculas com a mesma fórmula, uma pode ser um medicamento necessário e a outra um veneno perigoso.
Hoje vamos explorar a razão pela qual uma imagem espelhada de uma molécula funciona de forma diferente, porque é que os astronautas recebem anfetaminas diariamente, como é que as versões "espelhadas" da cetamina a transformam num antidepressivo ou num comprimido para dormir e o que é a "tragédia da talidomida".
Alguma vez, ao olhar-se ao espelho, pensou no que aconteceria se você fosse real e você do espelho fosse combinado e comparado? Parece que seriam ambos iguais - dois braços, duas pernas... mas reflectidos horizontalmente. Por exemplo, a verruga na coxa esquerda do seu verdadeiro eu passaria para a coxa direita do seu espelho.
A situação é hipotética, mas parece uma descrição de uma espécie de bad trip. Mas no mundo da química, a fantasia descrita acima é comum, ao mesmo tempo que tem um significado bastante importante para as propriedades dos compostos químicos.
Hoje vamos explorar a razão pela qual uma imagem espelhada de uma molécula funciona de forma diferente, porque é que os astronautas recebem anfetaminas diariamente, como é que as versões "espelhadas" da cetamina a transformam num antidepressivo ou num comprimido para dormir e o que é a "tragédia da talidomida".
Alguma vez, ao olhar-se ao espelho, pensou no que aconteceria se você fosse real e você do espelho fosse combinado e comparado? Parece que seriam ambos iguais - dois braços, duas pernas... mas reflectidos horizontalmente. Por exemplo, a verruga na coxa esquerda do seu verdadeiro eu passaria para a coxa direita do seu espelho.
A situação é hipotética, mas parece uma descrição de uma espécie de bad trip. Mas no mundo da química, a fantasia descrita acima é comum, ao mesmo tempo que tem um significado bastante importante para as propriedades dos compostos químicos.
O que são substâncias "espelho"?
As substâncias "espelho" são chamadas isómeros ópticos. O termo, aliás, não é o mais bem sucedido, pois descreve apenas a rotação da polarização da luz quando esta passa por soluções de diferentes isómeros ópticos da mesma substância. Um termo mais utilizado é o de enantiómeros. Este conceito é melhor ilustrado por uma imagem.
Em química, um composto assume apenas uma configuração, a energeticamente mais vantajosa, que é causada pela interação das camadas de electrões dos átomos. Neste caso, a pirâmide triédrica (tetraedro) é uma configuração vantajosa do arranjo mútuo dos átomos ligados ao átomo de carbono central. E a disposição dos seus "cantos" pode ser como à esquerda ou como à direita, e estas "reflexões" não podem ser combinadas, por mais que as torçamos.
A propósito, os químicos não pensam muito nisso e chamam isómeros ópticos desta forma - isómeros de rotação à esquerda (isómeros L) e isómeros de rotação à direita (isómeros D).
Pode parecer mais uma confusão da física ou da química e das suas equações de três andares, mas não é de todo: por milagre (na verdade, termodinâmica), acontece que somos todos compostos por aminoácidos com uma conformação L e hidratos de carbono com uma conformação D!
Ver anexo VoA0C6kGDy.jpegAs substâncias "espelho" são chamadas isómeros ópticos. O termo, aliás, não é o mais bem sucedido, pois descreve apenas a rotação da polarização da luz quando esta passa por soluções de diferentes isómeros ópticos da mesma substância. Um termo mais utilizado é o de enantiómeros. Este conceito é melhor ilustrado por uma imagem.
Em química, um composto assume apenas uma configuração, a energeticamente mais vantajosa, que é causada pela interação das camadas de electrões dos átomos. Neste caso, a pirâmide triédrica (tetraedro) é uma configuração vantajosa do arranjo mútuo dos átomos ligados ao átomo de carbono central. E a disposição dos seus "cantos" pode ser como à esquerda ou como à direita, e estas "reflexões" não podem ser combinadas, por mais que as torçamos.
A propósito, os químicos não pensam muito nisso e chamam isómeros ópticos desta forma - isómeros de rotação à esquerda (isómeros L) e isómeros de rotação à direita (isómeros D).
Pode parecer mais uma confusão da física ou da química e das suas equações de três andares, mas não é de todo: por milagre (na verdade, termodinâmica), acontece que somos todos compostos por aminoácidos com uma conformação L e hidratos de carbono com uma conformação D!
Claro que há excepções a esta regra: Os D-aminoácidos encontram-se na natureza, mas são poucos, têm propriedades muito específicas (e.g, regulação metabólica em algumas bactérias), e não estão incluídos nas proteínas.
Na famosa experiência de Miller, que reproduziu as condições da Terra antiga e a chamada fase de abiogénese - a formação de compostos orgânicos a partir de inorgânicos, o resultado foi uma mistura igual de L- e D-aminoácidos.
Existem várias hipóteses que explicam a predominância das formas L (por exemplo, que a radiação do Sol "jovem" foi parcialmente polarizada e absorvida pelos D-aminoácidos, com a sua subsequente destruição), mas até ao momento pouco se avançou na explicação da razão pela qual os primeiros protoorganismos ainda "escolhiam" os L-aminoácidos para a auto-reprodução.
No entanto, todos os cientistas concordam numa coisa: o fenómeno da "homoquiralidade", ou seja, a utilização exclusiva de L- ou D-aminoácidos, é um dos pontos-chave na estabilidade das moléculas de proteínas.
Curiosamente, o nosso corpo não consegue digerir D-aminoácidos e L-carboidratos.Este facto simpático levou os cientistas bioquímicos a uma experiência mental muito sádica conhecida como o "mundo dos espelhos".
Imagine que se encontra num planeta idêntico à Terra, mas onde a quiralidade dos aminoácidos e dos hidratos de carbono é invertida. Morrerias de fome (e possivelmente de envenenamento) mesmo com uma abundância de alimentos facilmente digeríveis.
Na famosa experiência de Miller, que reproduziu as condições da Terra antiga e a chamada fase de abiogénese - a formação de compostos orgânicos a partir de inorgânicos, o resultado foi uma mistura igual de L- e D-aminoácidos.
Existem várias hipóteses que explicam a predominância das formas L (por exemplo, que a radiação do Sol "jovem" foi parcialmente polarizada e absorvida pelos D-aminoácidos, com a sua subsequente destruição), mas até ao momento pouco se avançou na explicação da razão pela qual os primeiros protoorganismos ainda "escolhiam" os L-aminoácidos para a auto-reprodução.
No entanto, todos os cientistas concordam numa coisa: o fenómeno da "homoquiralidade", ou seja, a utilização exclusiva de L- ou D-aminoácidos, é um dos pontos-chave na estabilidade das moléculas de proteínas.
Curiosamente, o nosso corpo não consegue digerir D-aminoácidos e L-carboidratos.Este facto simpático levou os cientistas bioquímicos a uma experiência mental muito sádica conhecida como o "mundo dos espelhos".
Imagine que se encontra num planeta idêntico à Terra, mas onde a quiralidade dos aminoácidos e dos hidratos de carbono é invertida. Morrerias de fome (e possivelmente de envenenamento) mesmo com uma abundância de alimentos facilmente digeríveis.
Irmãos anfetaminas
Vamos ultrapassar um pouco as profundezas da bioquímica e ver como a quiralidade afecta a nossa vida quotidiana. Por exemplo, tomemos um medicamento tão conhecido como a anfetamina. É aprovada pela FDA (Food and Drugs Administration) e vendida sob a marca Adderall para o tratamento da narcolepsia.
Tem dois enantiómeros, a L-anfetamina (levoanfetamina) e a D-anfetamina (dextroanfetamina, ou dexedrina).
Com as técnicas de síntese clássicas, o resultado é o chamado racemato, uma mistura de L- e D-enantiómeros em proporções aproximadamente iguais. Existem também métodos de síntese "estereosselectiva" que permitem obter um dos enantiómeros de forma selectiva.
Quanto às propriedades biológicas da levoanfetamina e da dexedrina, as diferenças são bastante significativas - a levoanfetamina tem dificuldade em atravessar a BHE (barreira hemato-encefálica, um sistema de células e proteínas especializadas que "filtram" as substâncias químicas que entram no tecido cerebral) e tem efeitos principalmente periféricos - aumento da pressão arterial, aumento do ritmo cardíaco.
Enquanto o enantiómero D tem efeitos principalmente no SNC: é mais de quatro vezes mais eficaz na libertação de dopamina do que o isómero L.
Vamos ultrapassar um pouco as profundezas da bioquímica e ver como a quiralidade afecta a nossa vida quotidiana. Por exemplo, tomemos um medicamento tão conhecido como a anfetamina. É aprovada pela FDA (Food and Drugs Administration) e vendida sob a marca Adderall para o tratamento da narcolepsia.
Tem dois enantiómeros, a L-anfetamina (levoanfetamina) e a D-anfetamina (dextroanfetamina, ou dexedrina).
Com as técnicas de síntese clássicas, o resultado é o chamado racemato, uma mistura de L- e D-enantiómeros em proporções aproximadamente iguais. Existem também métodos de síntese "estereosselectiva" que permitem obter um dos enantiómeros de forma selectiva.
Quanto às propriedades biológicas da levoanfetamina e da dexedrina, as diferenças são bastante significativas - a levoanfetamina tem dificuldade em atravessar a BHE (barreira hemato-encefálica, um sistema de células e proteínas especializadas que "filtram" as substâncias químicas que entram no tecido cerebral) e tem efeitos principalmente periféricos - aumento da pressão arterial, aumento do ritmo cardíaco.
Enquanto o enantiómero D tem efeitos principalmente no SNC: é mais de quatro vezes mais eficaz na libertação de dopamina do que o isómero L.
Por que é que isto acontece? Uma das regras básicas da bioquímica é que um substrato deve adaptar-se a uma enzima como uma chave a uma fechadura.A mesma regra também se aplica à farmacologia: uma substância medicamentosa deve ter afinidade estrutural com o seu alvo.
Uma vez que o "local de ligação" da proteína alvo não reconhece a estrutura de toda a molécula, mas apenas a disposição de átomos individuais e, com base nisso, a molécula de proteína pára o seu trabalho ou é activada, uma pequena diferença na posição espacial de um ou dois átomos pode desempenhar um papel enorme.
Se olharmos atentamente para a estrutura dos diferentes enantiómeros da anfetamina, veremos a diferença na posição dos átomos no espaço (o azul é o átomo de azoto). E este é um ponto-chave na ligação às proteínas, por exemplo, ao mesmo transportador de dopamina (DAT).
Uma vez que o "local de ligação" da proteína alvo não reconhece a estrutura de toda a molécula, mas apenas a disposição de átomos individuais e, com base nisso, a molécula de proteína pára o seu trabalho ou é activada, uma pequena diferença na posição espacial de um ou dois átomos pode desempenhar um papel enorme.
Se olharmos atentamente para a estrutura dos diferentes enantiómeros da anfetamina, veremos a diferença na posição dos átomos no espaço (o azul é o átomo de azoto). E este é um ponto-chave na ligação às proteínas, por exemplo, ao mesmo transportador de dopamina (DAT).
Facto curioso: a dexedrina foi utilizada na medicina espacial e nos voos dos astronautas americanos. Como vêem, brincar com a pressão e a hemodinâmica em gravidade zero, com uma redistribuição ativa dos fluidos corporais, é bastante perigoso.Mas precisamos de algo para manter os astronautas tonificados, não é?
Aqui está a composição do estojo de primeiros socorros do astronauta - como se pode ver nascolunas"Stowed/Used", os exploradores da Lua gostavam de misturar dexedrina com escopolamina.
Esta mistura era considerada extremamente eficaz no tratamento de náuseas. Havia também um regulamento que exigia que os astronautas tomassem 10 mg de Dexedrina quando desciam da órbita.
Aqui está a composição do estojo de primeiros socorros do astronauta - como se pode ver nascolunas"Stowed/Used", os exploradores da Lua gostavam de misturar dexedrina com escopolamina.
Esta mistura era considerada extremamente eficaz no tratamento de náuseas. Havia também um regulamento que exigia que os astronautas tomassem 10 mg de Dexedrina quando desciam da órbita.
Um tranquilizante seguro com nuances
Na história e na farmacologia do uso de vários enantiómeros, para além da divertida conquista da lua pela anfetamina, houve também algumas páginas muito obscuras, como a talidomida.
Sabe-se que as mulheres ficam "condicionalmente sãs" durante a gravidez devido a uma grande "tempestade hormonal" que se manifesta como insónias, náuseas, inquietação e preferências gustativas estranhas, como exigir uma sanduíche de compota e fiambre à uma da manhã. No final da década de 1950, os médicos voltaram a sua atenção para a cada vez mais popular talidomida, um tranquilizante seguro sem efeitos secundários graves.
Sim, aliviava a ansiedade e estranhas anomalias comportamentais, mas eis o que é importante - nunca tinha sido utilizada na gravidez, nem sequer em ratos.
Apenas 2-3 anos após a sua introdução na prática, os médicos ficaram surpreendidos com o nascimento de um grande número de crianças com todo o tipo de deformidades: algumas não tinham pernas, outras não tinham braços e algumas nasceram sem cérebro (literalmente). Começaram a pesquisar as histórias de medicamentos prescritos na gravidez e encontraram a talidomida.
Na história e na farmacologia do uso de vários enantiómeros, para além da divertida conquista da lua pela anfetamina, houve também algumas páginas muito obscuras, como a talidomida.
Sabe-se que as mulheres ficam "condicionalmente sãs" durante a gravidez devido a uma grande "tempestade hormonal" que se manifesta como insónias, náuseas, inquietação e preferências gustativas estranhas, como exigir uma sanduíche de compota e fiambre à uma da manhã. No final da década de 1950, os médicos voltaram a sua atenção para a cada vez mais popular talidomida, um tranquilizante seguro sem efeitos secundários graves.
Sim, aliviava a ansiedade e estranhas anomalias comportamentais, mas eis o que é importante - nunca tinha sido utilizada na gravidez, nem sequer em ratos.
Apenas 2-3 anos após a sua introdução na prática, os médicos ficaram surpreendidos com o nascimento de um grande número de crianças com todo o tipo de deformidades: algumas não tinham pernas, outras não tinham braços e algumas nasceram sem cérebro (literalmente). Começaram a pesquisar as histórias de medicamentos prescritos na gravidez e encontraram a talidomida.
Naturalmente, seu uso foi imediatamente interrompido e uma investigação de vários anos começou sobre como ela foi permitida no mercado. Não vou aborrecer o leitor com as vicissitudes dos ensaios, mas vou direto ao ponto.
A síntese, que não era estereoseletiva, produziu dois enantiômeros, D- e L-. Um deles era um tranquilizante muito bom e adequado sem efeitos secundários, o outro era teratogénico, ou seja, causava deformações congénitas.
A essência da ação tóxica da talidomida (o irmão malvado do enantiómero) era que ela, tal como o gás mostarda, se incorporava no ADN. Embora este seja apenas um dos muitos mecanismos de ação tóxica que foram descobertos, numa situação em que se tem uma massa de células em constante divisão que está a crescer a passos largos, isto é o que é crítico.
A síntese, que não era estereoseletiva, produziu dois enantiômeros, D- e L-. Um deles era um tranquilizante muito bom e adequado sem efeitos secundários, o outro era teratogénico, ou seja, causava deformações congénitas.
A essência da ação tóxica da talidomida (o irmão malvado do enantiómero) era que ela, tal como o gás mostarda, se incorporava no ADN. Embora este seja apenas um dos muitos mecanismos de ação tóxica que foram descobertos, numa situação em que se tem uma massa de células em constante divisão que está a crescer a passos largos, isto é o que é crítico.
A série de acontecimentos trágicos e de deficiências causadas por este medicamento foi designada por tragédia da talidomida.O mais interessante é que a empresa produtora não foi à falência com os pagamentos às vítimas; além disso, a Grünenthal continua bem e a prosperar, produzindo o analgésico opiáceo tramadol.
E, por vezes, também desvia uns míseros 50 milhões de euros para várias organizações de pessoas com deficiência.
Além disso, é claro, a nossa "amada" FDA introduziu vários testes adicionais obrigatórios de teratogenicidade, que, antes da tragédia da talidomida, eram da exclusiva responsabilidade das empresas farmacêuticas.
Cetamina: alucinogénio, antidepressivo ou sedativo?
Além disso, há muitos outros casos em que a localização de um ou dois átomos numa molécula foi crítica, como na síntese do citalopram e do escitalopram (isómero L).
O segundo difere do primeiro pela sua maior afinidade (seletividade) para o transportador de serotonina, que bombeia a serotonina de volta para o neurónio após a libertação. Quando o transportador é bloqueado, o tempo de permanência da serotonina no espaço intersináptico aumenta, e os efeitos antidepressivos do fármaco aumentam em conformidade.
De entre outros antidepressivos promissores, podemos mencionar a cetamina, que anteriormente era utilizada exclusivamente para anestesia geral. Existe também sob a forma de dois isómeros ópticos - a arketamina (R-cetamina) e a esketamina (S-cetamina).
Durante muito tempo, os médicos e os farmacologistas não prestaram atenção às diferenças entre as formas racemato e mono-uso individual, mas agora que a substância está a ser estudada ativamente como antidepressivo e para o tratamento de vários tipos de perturbações de ansiedade, estas diferenças têm recebido mais atenção.
A arketamina é mais de 4 vezes menos ativa do que a esketamina no que respeita aos receptores NMDA, cujo bloqueio é a causa das alucinações das fadas.
E, por vezes, também desvia uns míseros 50 milhões de euros para várias organizações de pessoas com deficiência.
Além disso, é claro, a nossa "amada" FDA introduziu vários testes adicionais obrigatórios de teratogenicidade, que, antes da tragédia da talidomida, eram da exclusiva responsabilidade das empresas farmacêuticas.
Cetamina: alucinogénio, antidepressivo ou sedativo?
Além disso, há muitos outros casos em que a localização de um ou dois átomos numa molécula foi crítica, como na síntese do citalopram e do escitalopram (isómero L).
O segundo difere do primeiro pela sua maior afinidade (seletividade) para o transportador de serotonina, que bombeia a serotonina de volta para o neurónio após a libertação. Quando o transportador é bloqueado, o tempo de permanência da serotonina no espaço intersináptico aumenta, e os efeitos antidepressivos do fármaco aumentam em conformidade.
De entre outros antidepressivos promissores, podemos mencionar a cetamina, que anteriormente era utilizada exclusivamente para anestesia geral. Existe também sob a forma de dois isómeros ópticos - a arketamina (R-cetamina) e a esketamina (S-cetamina).
Durante muito tempo, os médicos e os farmacologistas não prestaram atenção às diferenças entre as formas racemato e mono-uso individual, mas agora que a substância está a ser estudada ativamente como antidepressivo e para o tratamento de vários tipos de perturbações de ansiedade, estas diferenças têm recebido mais atenção.
A arketamina é mais de 4 vezes menos ativa do que a esketamina no que respeita aos receptores NMDA, cujo bloqueio é a causa das alucinações das fadas.
Por sua vez, o isómero R tem duas propriedades únicas: a ativação dos receptores AMPA (receptores normalmente activados pelo glutamato e envolvidos na formação da chamada potencialidade a longo prazo - uma das bases biológicas do processo de memória) e a formação de um metabolito único, caraterístico apenas da arketamina - (2R,6R)-HNK.
Este metabolito, simplesmente designado por hidroxinoroquetamina, ou mais precisamente, o seu estereoisómero R, é um psicoestimulante moderadamente forte e um bom antidepressivo.
Este metabolito, simplesmente designado por hidroxinoroquetamina, ou mais precisamente, o seu estereoisómero R, é um psicoestimulante moderadamente forte e um bom antidepressivo.
O seu irmão gémeo, a esketamina, é igualmente digno de menção. Trata-se de um antagonista NMDA e de um inibidor da recaptação da dopamina mais potente. No entanto, se pensas que isto é bom, estás enganado. Quando há uma grande quantidade deste neurotransmissor, começa-se a sentir, para dizer o mínimo, fora de contacto com a realidade.
Um exemplo de tal condição seria o delírio alcoólico - no seu mecanismo, este estado patológico assemelha-se parcialmente aos efeitos da administração pura de esketamina.
No entanto, se for injectada uma grande quantidade de esketamina ao doente, este cairá numaanestesiamuito ligeira (em termos de tolerância) , após a qual a pessoa ficará quase completamente livre da agitação pós-narcótica, que é frequentemente observada quando se utiliza a cetamina racémica "clássica".
Um exemplo de tal condição seria o delírio alcoólico - no seu mecanismo, este estado patológico assemelha-se parcialmente aos efeitos da administração pura de esketamina.
No entanto, se for injectada uma grande quantidade de esketamina ao doente, este cairá numaanestesiamuito ligeira (em termos de tolerância) , após a qual a pessoa ficará quase completamente livre da agitação pós-narcótica, que é frequentemente observada quando se utiliza a cetamina racémica "clássica".
E isto é apenas uma pequena fração de todos os exemplos possíveis de diferenças na atividade biológica dos isómeros ópticos dos fármacos.
Estão atualmente em curso muitos ensaios clínicos que deverão revelar estas diferenças de atividade clinicamente mais significativas em substâncias que anteriormente eram utilizadas apenas como misturas racémicas.
E estas diferenças podem ser negligenciáveis na sua força (nada de perigoso acontecerá ao doente se utilizar citalopram em vez de escitalopram) ou muito importantes, como no caso da talidomida.
Estão atualmente em curso muitos ensaios clínicos que deverão revelar estas diferenças de atividade clinicamente mais significativas em substâncias que anteriormente eram utilizadas apenas como misturas racémicas.
E estas diferenças podem ser negligenciáveis na sua força (nada de perigoso acontecerá ao doente se utilizar citalopram em vez de escitalopram) ou muito importantes, como no caso da talidomida.