A canábis é conhecida pela humanidade há mais de 4 mil anos e é utilizada para fins medicinais e recreativos. O primeiro canabinóide - o canabidiol - foi descoberto no final do século XIX e, no final do século XX, foram descobertos os receptores de canabinóides (CB1 e CB2) e foi criado o conceito de sistema endocanabinóide. Atualmente, duas drogas sintéticas - o dronabinol e o nabinol - são autorizadas para uso médico. A marijuana está a ser gradualmente legalizada em diferentes partes do mundo. Os investigadores descobriram que os endocanabinóides e os seus receptores estão envolvidos em quase todos os processos fisiológicos e patológicos. Foi esta ubiquidade do sistema endocanabinóide, o sistema que quase pôs fim à utilização dos seus antagonistas em doentes com obesidade. De uma forma simplificada, o sistema endocanabinóide (ECS) do corpo humano é constituído por endocanabinóides, enzimas para a sua síntese e decomposição, receptores CB1 e CB2.
Os endocanabinóides são derivados de ácidos gordos polinsaturados que são formados na célula "a pedido" a partir dos fosfolípidos da membrana celular e actuam de forma autócrina ou parácrina nos receptores endocanabinóides. Os canabinóides mais investigados são a anandamida (N-etanolamida do ácido araquidónico, AEA), o éter glicerínico do ácido araquidónico ou o 2-aracidonoglicerol (2-AG). A anandamida é formada a partir da N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE) pela N-acetiltransferase e pela NAPE-PLD. Estas enzimas encontram-se no trato gastrointestinal e no sistema nervoso central. O 2-AG é produzido durante a hidrólise do diacilglicerol pelas DAG-lipases alfa e beta. Existem outras formas de produzir anandamida e 2-AG.
Os principais receptores do sistema endocanabinóide são os CB1 e CB2, que se ligam não só aos endocanabinóides mas também aos fitocanabinóides (Δ9-tetrahidrocanabiol - o principal componente da marijuana e do canabidiol) e aos canabinóides sintéticos (nabilon). No entanto, os canabinóides actuam sobre outros receptores:
1.CB1R: estão localizados no cérebro, são responsáveis pela ação antinociceptiva, pela função cognitiva e por perturbações da memória. São principalmente receptores pré-sinápticos nas seguintes estruturas do sistema nervoso central: bolbo olfativo, córtex cerebral, hipotálamo, hipocampo, estriado e cerebelo. Encontram-se também nas membranas pós-sinápticas, nos astrócitos. Em quantidades muito menores, encontram-se no músculo cardíaco, nos vasos sanguíneos, no trato gastrointestinal, nos órgãos reprodutores, nos músculos, nos ossos e na pele. Os CB1Rs estão associados à Gi e, através da cascata da PKA, reduzem a libertação de neurotransmissores e reduzem a atividade da via MAPK. Alguns CB1Rs estão associados aos canais de Ca2+ e aos canais Kir, ou estimulam a NOS.
2.CB2: encontram-se principalmente nas células do sistema imunitário e nas células hematopoiéticas, bem como nas células dos tecidos periféricos: fígado, parte endócrina do pâncreas, ossos, neurónios e microglia. Uma das suas funções é a supressão da libertação de citocinas.
3. Recetor da capsaicina TRPV1: é transportado por aferentes primários e neurónios perivasculares. Efeitos: vasodilatação local, efeito pró-inflamatório, efeito cardioprotector e anti-hipertensivo. Regula a libertação da substância P e do péptido gene-calcitonina (CGRP).
4. PPAR, recetor acoplado à proteína G 55 (GPR55), receptores de nicotina, receptores 5-HT3 e receptores de adenosina A2A.
Os endocanabinóides actuam alostericamente nos receptores 5-HT2, nos receptores 5-HT3, nos receptores α1-adrenérgicos, nos receptores muscarínicos M1 e M4 e nos receptores de glutamato AMPA GLUA1 e GLUA3. A ligação aos receptores acima referidos medeia os efeitos dos endocanabinóides: analgésico; antiespasmódico; imunossupressor; anti-inflamatório; antialérgico; sedativo; normotímico; orexigénico; antiemético; redução da pressão intraocular; broncodilatação; neuroprotector; antitumoral; antioxidante; taquicardia e boca seca. A degradação da anandamida e do 2-AG ocorre através da recaptação dos endocanabinóides pela célula e da sua hidrólise por enzimas: anandamida - hidrolase das amidas de ácidos gordos, 2-AG - monoacilglicerol-lipase. O 2-AG também pode ser oxidado pela ciclo-oxigenase-2 para formar ésteres de glicerol biologicamente activos de prostaglandinas.
A hiperactivação do sistema endocanabinóide pode ser um elo de ligação entre a obesidade e as doenças relacionadas. A hiperactivação do ECS encontra-se tanto no hipotálamo como nos tecidos periféricos, incluindo o fígado e o tecido adiposo. No sistema nervoso central, os endocanabinóides desempenham a função de neuromoduladores retrógrados, que envolve a inibição da libertação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios através dos receptores CB1 pré-sinápticos. Assim, modulam a atividade neuronal, incluindo nas partes do cérebro responsáveis pela regulação do equilíbrio energético: o hipotálamo, o tronco cerebral, o sistema cortico-límbico - o núcleo accumbens (NAc) e a área tegmental ventral (VTA).
Foi demonstrado que o efeito orexigénico ou anorexigénico dos endocanabinóides depende das propriedades do neurónio no qual estão localizados os receptores CB1 pré-sinápticos. No entanto, o efeito orexigénico dos agonistas dos receptores CB1 no corpo como um todo indica uma inibição predominante das sinapses glutamatérgicas. Os endocanabinóides informam sobre alterações instantâneas no balanço energético, uma vez que são sintetizados "a pedido". A sua concentração nas estruturas cerebrais aumenta durante o jejum e diminui quando a necessidade de alimentos é satisfeita. A injeção direta de AEA e 2-AG no hipotálamo ou no NAc de ratos aumenta o consumo de alimentos e de solução de sacarose através do mecanismo dependente do CB1R. Além disso, o sistema canabinóide regula o apetite ao longo da via da lectina no hipotálamo. A leptina reduz a ingestão de alimentos, aumentando a libertação de neuropeptídeos redutores do apetite e suprimindo a libertação de factores que estimulam a fome. Uma diminuição dos níveis de leptina coincide com um aumento dos níveis de endocanabinóides no hipotálamo. A leptina suprime a síntese de endocanabinóides, reduzindo o cálcio intracelular, e suprime a ativação dependente de CB 1 dos neurónios que expressam a hormona concentradora de melanina no hipotálamo lateral. No entanto, o efeito da leptina só se manifesta quando o ECS é ativado, caso contrário (quando o gene do recetor CB1 é eliminado) a leptina não diminui o apetite nos ratos.
Existe um antagonismo entre a leptina e os glucocorticóides no que respeita à regulação da síntese de endocanabinóides no núcleo paraventricular (PVN). Os glucocorticóides desencadeiam uma inibição rápida da excitação sináptica no PVN, mediada por endocanabinóides, através do recetor de membrana, o que permite reduzir rapidamente a secreção de hormonas hipotalâmicas. A leptina bloqueia a síntese de endocanabinóides, que é desencadeada pelos glucocorticóides. A ECS e a grelina regulam em conjunto o equilíbrio energético. A ação da grelina requer o aparecimento da AMPK no PVN, que é causada pela ativação dos receptores CB1. A AEA estimula a síntese e a secreção de grelina no estômago do rato. Em pessoas com peso normal, comer por prazer está associado a níveis aumentados de grelina e 2-AG.
Os canabinóides aumentam a sensação de prazer ao comer, aumentando a libertação de dopamina no NAc. É provável que a ativação dos neurónios dopaminérgicos da VTA seja mediada pela ação dos endocanabinóides sobre os receptores CB1 nos terminais glutamatérgicos, que inibem os neurónios GABAérgicos expressos do NAc para a VTA, desinibindo assim os neurónios dopaminérgicos na VTA. As sensações gustativas são processadas no núcleo parabraquial (PBN) e no núcleo do trato solitário (NTS), onde são integradas com sinais do trato gastrointestinal. A informação processada determina a quantidade de alimentos consumidos e os intervalos entre as refeições. Ao estimularem os receptores CB1 no PBN, os endocanabinóides aumentam o consumo de alimentos palatáveis.
O aumento do consumo de alimentos é conseguido através do aumento da concentração de endocanabinóides, da ativação dos receptores CB1 nos terminais axonais do córtex olfativo e da inibição das células granulares no bolbo olfativo, o que aumenta a sensibilidade aos odores agradáveis. Os receptores endocanabinóides colocalizam-se com os receptores de doces nas papilas linguísticas e aumentam o prazer dos alimentos doces. Não há provas de que o efeito dos endocanabinóides no paladar e no olfato desempenhe um papel na patogénese da obesidade. A regulação positiva dos receptores CB1 também é observada na patogénese da obesidade. Curiosamente, os ratinhos knockout do recetor CB1 são resistentes à obesidade alimentar. Apresentam uma maior atividade do sistema nervoso simpático, uma maior oxidação lipídica e termogénese; níveis aumentados de endocanabinóides no plasma e na saliva. Foi demonstrado que os níveis plasmáticos de endocanabinóides estão elevados em doentes com obesidade e diabetes de tipo 2 e estão correlacionados com o grau de resistência à insulina, o índice de massa corporal, o perímetro da cintura e a massa de gordura visceral. Propõe-se a utilização destes valores como marcadores da distribuição da gordura branca e da resistência à insulina para prever a resposta ao tratamento. No entanto, a aplicação clínica ainda está longe: os métodos para isolar e medir a concentração de endocanabinóides não foram padronizados; os níveis de referência e a correlação da idade, género e doenças presentes com os seus valores não foram estabelecidos.
A hiperactivação do sistema canabinóide reflecte-se na alteração do metabolismo energético em vários órgãos:
1. A ativação dos receptores CB1 em adipócitos isolados de ratos leva à estimulação da sintase dos ácidos gordos e da lipoproteína lipase e à inibição da AMPK. A expressão dos genes de diferenciação dos adipócitos (PPAR) aumenta, a biogénese mitocondrial é perturbada;
2. A ativação dos receptores CB1 nos hepatócitos leva a uma diminuição da fosforilação da AMPK e da sua atividade. A expressão da acetil-CoA-carboxilase-1 (ACC1) e da ácido gordo sintase (FAS) aumenta, a síntese de novo de ácidos gordos aumenta e desenvolve-se esteatose hepática. Ocorre uma regulação positiva da fosforilação inibitória do substrato do recetor de insulina (IRS) e da desfosforilação inibitória da proteína quinase B activada pela insulina (PKB), seguida do desencadeamento do stress do retículo endoplasmático. Foi demonstrado que o recetor CB2 está envolvido na patogénese da esteatose hepática;
3. A ativação dos receptores CB1 no músculo esquelético suprime a oxidação da glicose e dos ácidos gordos e a biogénese mitocondrial, reduz o transporte de glicose basal e dependente da insulina, reduz a sensibilidade dos tecidos à insulina pelas vias PI3-cinase/PKB e Raf-MEK1/2-ERK1/2, o que pode levar à resistência à insulina;
4. A ativação do CB1R nas células beta do pâncreas recruta as quinases de adesão focal (FAK). A sua ação provoca a reconstrução do citoesqueleto; ocorre a exocitose de vesículas com insulina, desencadeia a apoptose das células beta e promove a infiltração das ilhotas por macrófagos e a inflamação, levando à diabetes tipo 2.
Tratamento de perturbações metabólicas e da obesidade através da diminuição do tónus do sistema canabinóide.
Para reduzir a atividade do ECS em doentes obesos, são propostos os antagonistas do ECS e modificações do estilo de vida:
1. Bloqueadores não selectivos dos receptores CB1;
2. Bloqueadores selectivos dos receptores CB1 periféricos ("Composto 2p", "Composto 10q");
3. Antagonistas alostéricos dos receptores CB1 (hemopressina, pregnenolona, ORG27569 e PSNCBAM-1)
4. Agonistas neutros (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. Agonistas dos receptores CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Agonistas não selectivos dos receptores CB1 e CB2 (URB447);
7. Moduladores de outros receptores (TRPV1, GPR55);
8. Inibidores de enzimas envolvidas na síntese de endocanabinóides;
9. Uma alimentação rica em ácidos gordos ómega 3 e ómega 6.
O primeiro bloqueador CB1R aprovado em ensaios clínicos para o tratamento da obesidade foi o rimonabant (SR141716A). Na Europa, era vendido desde 2006 com o nome de Acomplia. É frequentemente designado como um antagonista CB1R, mas na realidade é um agonista inverso. Os dados dos ensaios clínicos multinacionais do rimonabant em doentes obesos (Rimonabant in Obesity, RIO), nomeadamente RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America e RIO-Diabetes, indicam a eficácia do rimonabant na perda de peso e na redução dos factores de risco cardiovascular. Esta última deve-se à normalização dos níveis de adiponectina, HDL, triglicéridos e HbA1c nos doentes diabéticos.
O tratamento a longo prazo com rimonabant restaurou a sensibilidade das células à insulina, normalizou o tamanho das células adiposas e a sua distribuição no corpo, impediu a deposição de gordura visceral e reduziu a quantidade de gordura subcutânea, reduziu o peso corporal independentemente da diminuição da ingestão de alimentos. Os mecanismos dos efeitos observados ainda não são claros. Um deles pode ser um aumento da expressão do gene da adiponectina na gordura visceral e da concentração de adiponectina no plasma durante o tratamento com rimonabant. Verifica-se um aumento da atividade dos receptores 1 e 2 da adiponectina no fígado. O efeito hepatoprotector do rimonabant manifesta-se igualmente por um aumento da oxidação das gorduras no fígado e uma diminuição da inflamação, o que reduz a acumulação de gorduras no fígado.
O bloqueio dos receptores CB1 expressos nas células beta dos ilhéus pancreáticos estimulou a sua proliferação e aumentou o tamanho das células, reduziu a resposta inflamatória e levou à normalização dos níveis de glicose e à restauração da sensibilidade à insulina. O bloqueio farmacológico dos receptores CB1 é eficaz apenas com hiperatividade do ECS e hipersecreção de insulina. O bloqueio dos receptores CB1 em adipócitos brancos in vitro estimula a biogénese mitocondrial através do aumento da expressão da NOS endotelial, reduz a síntese de ácidos gordos e a acumulação de triglicéridos e induz a transdiferenciação da gordura branca para a castanha, caracterizada pelo aumento da expressão da proteína desacopladora-1 (U*****-1), do alfa-coactivador PPAR-gama (PGC-1) e da atividade da AMPK.
O bloqueio dos receptores CB1 nos adipócitos castanhos intensifica a perturbação da respiração dos tecidos. No entanto, foi demonstrado in vivo que a ECS regula a lipogénese e a lipólise no tecido adiposo branco ao nível do sistema nervoso simpático e não ao nível do tecido. O efeito hipofágico do rimonabant, alcançado no espaço de uma hora, depende da atividade do sistema nervoso simpático e desaparece com a administração de beta-bloqueadores. Ao mesmo tempo, desaparecem também os efeitos secundários neurológicos e psiquiátricos - medo, ansiedade. O Acomplia foi retirado dos mercados europeus em 2008 por estar associado a comportamentos suicidas, depressão, convulsões e ter causado cinco mortes no Reino Unido. Os estudos clínicos de outros antagonistas dos receptores CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) foram interrompidos na fase 2-3 em 2008-2012.
A investigação orientou-se para os bloqueadores periféricos dos receptores CB1R, os inibidores alostéricos, os agonistas neutros, os inibidores da síntese dos endocanabinóides, os estimuladores da sua degradação, os moduladores de outros receptores e as restrições alimentares. Nenhum dos medicamentos possíveis foi ainda testado em seres humanos, embora todos tenham demonstrado alguma eficácia em modelos animais de obesidade. Uma dieta rica em gorduras aumenta o teor de anandamida no fígado dos ratos, enquanto uma dieta semelhante com um elevado teor de ácidos gordos ómega 3 (contidos no óleo de peixe) reduz o teor de 2-AG no cérebro dos leitões. Nos ratos que consomem grandes quantidades de ácido linoleico (a "dieta ocidental"), o teor de 2-AG e de anandamida no intestino delgado aumenta. Contudo, em estudos clínicos, a mesma quantidade calórica de dietas pobres e ricas em gorduras não conduziu a uma alteração das concentrações plasmáticas de endocanabinóides. Uma dieta enriquecida com ácidos gordos polinsaturados não conduziu à perda de peso em pacientes obesos, mas melhorou o perfil lipídico em pacientes com hipercolesterolemia.
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