Introdução
A bupropiona, vendida como Wellbutrin (na forma de libertação sustentada, libertação imediata ou libertação prolongada), Zyban, e também conhecida como amfebutamona, é um medicamento à base de catinona utilizado com receita médica para a perturbação depressiva major e para deixar de fumar. A bupropiona é também utilizada sem receita médica para a perturbação afectiva sazonal e a PHDA. A bupropiona é também utilizada para fins recreativos devido aos seus efeitos delirantes e estimulantes. É um inibidor da recaptação da norepinefrina-dopamina (NDRI) e um antagonista dos receptores nicotínicos da acetilcolina. Pode exercer as suas acções delirantes através do antagonismo dos receptores nicotínicos da acetilcolina.
Este manual representa uma síntese simples desta substância com uma explicação detalhada de cada passo do método. Este método não requer muitos produtos químicos, material de vidro e competências e tem um rendimento bastante bom. Além disso, podes encontrar um vídeo tutorial de síntese no final deste tópico.
O bupropiona é uma molécula da classe das catinonas com um átomo de cloro substituído no R3 do seu anel fenil e uma terc-btilamina no grupo amino. As catinonas são uma subcategoria das anfetaminas, partilhando a estrutura central da anfetamina de um anel fenílico ligado a um grupo amino (NH2) através de uma cadeia de etilo e uma substituição adicional de metilo em Rα. O bupropiona e outras catinonas diferenciam-se pela sua substituição cetónica no carbono beta do esqueleto da anfetamina, o que significa que são β-ceto-anfetaminas.
Grau de dificuldade: 4/10Este manual representa uma síntese simples desta substância com uma explicação detalhada de cada passo do método. Este método não requer muitos produtos químicos, material de vidro e competências e tem um rendimento bastante bom. Além disso, podes encontrar um vídeo tutorial de síntese no final deste tópico.
O bupropiona é uma molécula da classe das catinonas com um átomo de cloro substituído no R3 do seu anel fenil e uma terc-btilamina no grupo amino. As catinonas são uma subcategoria das anfetaminas, partilhando a estrutura central da anfetamina de um anel fenílico ligado a um grupo amino (NH2) através de uma cadeia de etilo e uma substituição adicional de metilo em Rα. O bupropiona e outras catinonas diferenciam-se pela sua substituição cetónica no carbono beta do esqueleto da anfetamina, o que significa que são β-ceto-anfetaminas.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL;
- Agitadormagnético com aquecedor;
- Suporte para retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Funil de queda com equalização da pressão de 50 mL;
- Banho-maria com gelo;
- Máquina Rotovap;
- Fonte de vácuo;
- Funil;
- Funil de separação de 250 ou 500 mL;
- Balão de Buchner e funil [pode ser utilizado um filtro Schott para pequenas quantidades];
- Balança de laboratório (0,01-100 g é adequada) [depende da carga de síntese];
- Termómetro de laboratório (10°C a 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 Copos;
- Frascos Erlenmeyer de 250 mL x2;
- Papel de filtro;
- Papel indicador de pH;
- Pipeta de Pasteur (meio);
- Vareta de vidro e espátula;
Reagentes.
- 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-Cloropropiofenona (1);
- 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) de solução de bromo 1,0 M (Br2) em diclorometano;
- 5 mL de t-butilamina;
- 5 mL de N-metilpirrolidinona (NMP);
- ~250 mL de água destilada;
- 75 mL Éter dietílico (ou éter de petróleo);
- ~100 g Carbonato de potássio anidro (K2CO3) [ou MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL Solução de ácido clorídrico conc. (HCl:álcool isopropílico 20:100 v:v);
Cloridrato de bupropiona [cloridrato de 2-(terc-butilamino)-1-(3-clorofenil)propan-1-ona]
Ponto de ebulição: 334,8 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 233-234°C;
Peso molecular: 276,2 g/mol;
Densidade: N/D;
Número CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 base livre].
Procedimento
3'-Cloropropiofenona (1) para 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2)
Colocar 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-cloropropiofenona (1) num balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL, adicionar 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2) e uma barra de agitação magnética e agitar até o sólido estar dissolvido. Fixar o balão no exaustor e colocar um funil de queda de 50 mL com equalização da pressão. Colocar 6,0 mL (6,0 mmol) de uma solução 1,0 M de Br2 em CH2Cl2 no funil e adicionar algumas gotas ao RBF. Se a reação não se iniciar imediatamente (a julgar pelo desaparecimento da cor do bromo), aquecer brevemente o balão com a mão ou com um banho de água quente. Uma vez iniciada a reação, a cor do bromo desaparecerá rapidamente e o RBF deve ser colocado num banho de gelo. A solução de bromo pode agora ser adicionada gota a gota ao balão, com agitação; adicionar a solução de bromo com a rapidez suficiente para que a cor do bromo desapareça antes de adicionar a gota seguinte. Após a adição de todo o bromo, retirar o funil de decantação e colocar um aparelho de destilação simples ou uma máquina rotovap. Destilar o solvente da mistura reacional colocando o RBF agitado num banho de água aquecido (55-60°С). Quando todo o diclorometano tiver destilado (um pouco menos de 10 mL serão recolhidos devido a perdas por evaporação), a temperatura do destilado deve subir para 40 ° C (a p.b. do diclorometano), retirar o aparelho de destilação.
Colocar 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-cloropropiofenona (1) num balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL, adicionar 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2) e uma barra de agitação magnética e agitar até o sólido estar dissolvido. Fixar o balão no exaustor e colocar um funil de queda de 50 mL com equalização da pressão. Colocar 6,0 mL (6,0 mmol) de uma solução 1,0 M de Br2 em CH2Cl2 no funil e adicionar algumas gotas ao RBF. Se a reação não se iniciar imediatamente (a julgar pelo desaparecimento da cor do bromo), aquecer brevemente o balão com a mão ou com um banho de água quente. Uma vez iniciada a reação, a cor do bromo desaparecerá rapidamente e o RBF deve ser colocado num banho de gelo. A solução de bromo pode agora ser adicionada gota a gota ao balão, com agitação; adicionar a solução de bromo com a rapidez suficiente para que a cor do bromo desapareça antes de adicionar a gota seguinte. Após a adição de todo o bromo, retirar o funil de decantação e colocar um aparelho de destilação simples ou uma máquina rotovap. Destilar o solvente da mistura reacional colocando o RBF agitado num banho de água aquecido (55-60°С). Quando todo o diclorometano tiver destilado (um pouco menos de 10 mL serão recolhidos devido a perdas por evaporação), a temperatura do destilado deve subir para 40 ° C (a p.b. do diclorometano), retirar o aparelho de destilação.
2-Bromo-3'-cloropropiofenona (2) em base livre de Bupropiona (3)
A pequena quantidade de líquido denso que permanece no balão nesta fase é a 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2), que é um lacrimogéneo ligeiro (ver Precauções acima). Utilizando um funil, adicionar ao balão 10 mL de uma mistura 50:50 de t-butilamina e N-metilpirrolidinona (NMP), e aquecer o balão (sem tampa) num banho de água a 55-60°С (com agitação durante 10 minutos). O frasco contém agora (3), a forma de base livre do bupropiona. [Embora a maior parte do lacrimogéneo (2) tenha sido consumida na formação de (3), deve continuar a trabalhar na campânula]. Para além de (3), existem duas outras substâncias no frasco: o excesso de t-butilamina e o solvente NMP. As três substâncias são solúveis em éter, mas as duas últimas são também solúveis em água, enquanto que a (3), como base livre, não o é. Vamos aproveitar estas solubilidades. Vamos aproveitar estas diferenças de solubilidade para isolar o nosso produto em estado puro. Transferir o conteúdo do balão para uma ampola de decantação, adicionar 25 mL de água destilada e extrair a mistura 3 vezes com porções de 25 mL de éter (ou éter de petróleo), recolhendo e combinando os extractos etéreos num copo. Não se esqueça de agitar bem a ampola de decantação durante cada extração e de esperar que as camadas se separem completamente. [A(s) camada(s) de éter estará(ão) no topo e conterá(ão) o seu produto (3), enquanto a camada aquosa estará no fundo. A camada aquosa contém o solvente NMP e o excesso de t-butilamina; deitar fora esta camada, lavar o funil com água destilada e voltar a colocar os extractos etéreos combinados na ampola de decantação. Agitar a solução etérea cinco vezes com porções de 25 ml de água, permitindo que as camadas se separem de cada vez e deitando fora a camada de água. Transferir a solução etérea para um Erlenmeyer limpo e seco e remover a água restante, agitando-a no copo com K2CO3 anidro (ou MgSO4, Na2SO4). Deve-se adicionar K2CO3 até que o novo material gire livremente no solvente sem se aglomerar. Rendimento médio 75-85%.
A pequena quantidade de líquido denso que permanece no balão nesta fase é a 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2), que é um lacrimogéneo ligeiro (ver Precauções acima). Utilizando um funil, adicionar ao balão 10 mL de uma mistura 50:50 de t-butilamina e N-metilpirrolidinona (NMP), e aquecer o balão (sem tampa) num banho de água a 55-60°С (com agitação durante 10 minutos). O frasco contém agora (3), a forma de base livre do bupropiona. [Embora a maior parte do lacrimogéneo (2) tenha sido consumida na formação de (3), deve continuar a trabalhar na campânula]. Para além de (3), existem duas outras substâncias no frasco: o excesso de t-butilamina e o solvente NMP. As três substâncias são solúveis em éter, mas as duas últimas são também solúveis em água, enquanto que a (3), como base livre, não o é. Vamos aproveitar estas solubilidades. Vamos aproveitar estas diferenças de solubilidade para isolar o nosso produto em estado puro. Transferir o conteúdo do balão para uma ampola de decantação, adicionar 25 mL de água destilada e extrair a mistura 3 vezes com porções de 25 mL de éter (ou éter de petróleo), recolhendo e combinando os extractos etéreos num copo. Não se esqueça de agitar bem a ampola de decantação durante cada extração e de esperar que as camadas se separem completamente. [A(s) camada(s) de éter estará(ão) no topo e conterá(ão) o seu produto (3), enquanto a camada aquosa estará no fundo. A camada aquosa contém o solvente NMP e o excesso de t-butilamina; deitar fora esta camada, lavar o funil com água destilada e voltar a colocar os extractos etéreos combinados na ampola de decantação. Agitar a solução etérea cinco vezes com porções de 25 ml de água, permitindo que as camadas se separem de cada vez e deitando fora a camada de água. Transferir a solução etérea para um Erlenmeyer limpo e seco e remover a água restante, agitando-a no copo com K2CO3 anidro (ou MgSO4, Na2SO4). Deve-se adicionar K2CO3 até que o novo material gire livremente no solvente sem se aglomerar. Rendimento médio 75-85%.
Base livre de bupropiona (3) em cloridrato de bupropiona (4)
Neste ponto, o seu copo contém uma solução da base livre de bupropiona, (3), em éter. Como a maioria das aminas, a base livre deste composto é solúvel em éter e insolúvel em água. Mas quando a (3) reage com um ácido, forma um sal que tem propriedades de solubilidade opostas, sendo insolúvel em éter mas solúvel em água. A maioria dos produtos farmacêuticos são aminas, como o bupropiona, e são quase sempre comercializados e administrados na sua forma de sal, geralmente o cloreto. Seguindo uma convenção antiga, os cloretos de amina em farmácia e medicina são designados por "cloridrato": por exemplo, cloridrato de morfina, cloridrato de fluoxetina (Prozac). Vamos formar o sal de cloridrato numa mistura de solventes constituída maioritariamente por éter, para que precipite na forma cristalina. Decantar a solução de éter através de um funil ligeiramente tapado com algodão para um copo seco arrefecido num banho de gelo. O pó branco que fica para trás é o agente secante, K2CO3. Agite este pó com éter fresco suficiente para o cobrir, deixe-o assentar e decante o éter através do mesmo funil tapado com algodão (ou use papel de filtro simples) para o copo no banho de gelo. Pode então deitar fora o tampão de algodão e o dessecante de K2CO3. Utilizando uma pipeta Pasteur, adicionar uma solução 20:100 v:v de HCl conc.:álcool isopropílico gota a gota, com agitação manual, à solução de éter arrefecida até que o conteúdo do copo esteja ácido ao pH do papel. Serão necessárias algumas pipetas cheias; testar o pH encostando uma vareta de agitação humedecida com a solução a um pequeno pedaço de papel de pH humedecido com água. A meio caminho do ponto de equivalência, começam a formar-se cristais brancos e brilhantes de cloridrato de bupropiona (4) no copo. Quando o pH do copo for < 3, terá sido adicionado ácido suficiente. Cobrir o copo com um vidro de relógio e deixar arrefecer completamente durante 5-10 minutos no banho de gelo. Recolher os cristais por filtração suave sob vácuo, lavá-los duas vezes com pequenas porções de éter e deixá-los secar ao ar. [Não force um fluxo rápido de ar através dos cristais durante a filtração a vácuo; se o fizer, eles podem desenvolver uma carga eléctrica estática e, quando aproximados com uma espátula, saltarão à volta da bancada como feijões mexicanos saltadores].
Vídeo tutorial de síntese
Last edited by a moderator: