Introdução
O principal objetivo deste tópico é apresentar uma investigação sobre o desenvolvimento de derivados da cetamina. A molécula alvo foi um derivado fluorado da cetamina, para o qual foi relatada uma síntese em várias etapas. Este novo derivado da cetamina, 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona, foi designado por fluorocetamina.
Grau de dificuldade: 8/10
Reagentes .
- Revestimentos de magnésio 2,48 g;
- Cristais de iodo 0,05 g;
- Bromociclopentano 0,09 mol, 9,67 mL;
- THF seco 210 mL;
- 2-Fluorobenzonitrilo 0,075 mol, 8 mL;
- Complexo de sulfureto de dimetilo de brometo de cobre(I) (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Água destilada 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexano 280 mL;
- Ácido bromídrico aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol equiv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- Solução aquosa de H2O2 30% 12,30 mL, 2 mol equiv;
- Metilamina 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Decalina 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Ácido clorídrico (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Hidróxido de sódio (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Clorofórmio 170 mL;
- Diclorometano (DCM) 50 ml;
- Solução aquosa de HCl 2,9 mL 37%;
Equipamento e material de vidro:
- Balão de três gargalos 250 mL;
- Funil de decantação com equalização da pressão 200 mL;
- Condensador de refluxo;
- Tubo de secagem de entrada de gás;
- Suporte para retorta e pinça para fixação do aparelho;
- Béqueres (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Placa de aquecimento com agitador magnético;
- Balança de laboratório (0,01-200 g é adequada);
- Vareta de vidro e espátula;
- Proveta de medição;
- Funil de separação de 500 ml;
- Evaporador rotativo;
- Folha de alumínio;
- Funil;
- Papel de filtro;
- Kit de cromatografia em coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc 8:2) [opcional];
- Balão de Buchner e funil;
- Bomba de vácuo;
Procedimentos
Síntese da ciclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (2)
Num balão de três gargalos de 250 mL, seco e insuflado com azoto, equipado com um funil de queda de 200 mL com balança de pressão, condensador de refluxo com tubo de secagem de DCM e tubo de entrada de gás, foram carregados 2,48 g de tornas de magnésio. Em seguida, foram adicionados 0,05 g de cristais de iodo e o balão foi aquecido enquanto se agitava até se formarem fumos violetas. O balão foi arrefecido à temperatura ambiente e adicionou-se 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentano em THF seco (70 mL) à mistura sem agitação. Quando a mistura entrou em ebulição, o restante bromociclopentano foi adicionado através de um funil de gotejamento durante 1 h enquanto se agitava. A esta solução foi adicionado 0,075 mol (8 mL) de 2-Fluorobenzonitrilo em 140 mL de THF, seguido da adição de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). A mistura foi refluxada sob azoto durante 4 h. Após arrefecimento a 25 °C, foram adicionados cautelosamente 30 mL de H2O, seguidos de 150 mL de H2SO4 a 15%. Após agitação durante 4 h, foram adicionados 50 mL de hexano, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com porções de 30 mL de hexano. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e foi lavada com 25 mL de hexano arrefecido e concentrada por remoção de solvente sob pressão reduzida para obter 13 g (90%) de óleo amarelo claro.
Num balão de três gargalos de 250 mL, seco e insuflado com azoto, equipado com um funil de queda de 200 mL com balança de pressão, condensador de refluxo com tubo de secagem de DCM e tubo de entrada de gás, foram carregados 2,48 g de tornas de magnésio. Em seguida, foram adicionados 0,05 g de cristais de iodo e o balão foi aquecido enquanto se agitava até se formarem fumos violetas. O balão foi arrefecido à temperatura ambiente e adicionou-se 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentano em THF seco (70 mL) à mistura sem agitação. Quando a mistura entrou em ebulição, o restante bromociclopentano foi adicionado através de um funil de gotejamento durante 1 h enquanto se agitava. A esta solução foi adicionado 0,075 mol (8 mL) de 2-Fluorobenzonitrilo em 140 mL de THF, seguido da adição de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). A mistura foi refluxada sob azoto durante 4 h. Após arrefecimento a 25 °C, foram adicionados cautelosamente 30 mL de H2O, seguidos de 150 mL de H2SO4 a 15%. Após agitação durante 4 h, foram adicionados 50 mL de hexano, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com porções de 30 mL de hexano. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e foi lavada com 25 mL de hexano arrefecido e concentrada por remoção de solvente sob pressão reduzida para obter 13 g (90%) de óleo amarelo claro.
Síntese da Α-Bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (3)
A cetona 2 (0,064 mol (12,48 g)) foi colocada num balão coberto com folha de alumínio. Adicionou-se à cetona uma solução aquosa a 47% de HBr (10,18 mL, 1,1 mol equiv.). Após agitação da mistura reacional durante 5 min à temperatura ambiente, foi adicionado 0,03 mol (1,26 g) de LiCl à mistura e a mistura foi agitada durante 1 min. Em seguida, adicionou-se lentamente uma solução aquosa a 30% de H2O2 (12,30 mL, 2 mol equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 70 ℃ por 1,5 h e 35 mL de H2O foram cautelosamente adicionados, seguidos por 45 mL de hexano. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4. O material insolúvel foi filtrado e, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter a mistura de reação em bruto (17,1 g). Este produto oleoso foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc 8:2), obtendo-se a bromocetona 3 (15,7 g, 96%) como um produto oleoso castanho puro.
Síntese de Α-hidroxiciclopentil-(2-flourofenil)-N-metilamina (4)
Em um reator de vidro selado contendo 35 mL de metilamina resfriada por liq. Adicionou-se vapor de N2 à α-bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (15,7 g, 0,06 mmol). Após agitação durante 6 h, deixou-se evaporar o excesso de metilamina líquida e adicionaram-se 100 mL de hexano. A camada orgânica foi separada e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida e a mistura de reação em bruto foi arrefecida para obter cristais castanhos. Os cristais foram lavados duas vezes com 30 mL de metanol e recristalizados a partir de hexano para obter 10,4 g (81%) como cristais brilhantes 4.
Síntese da 2-(2-Fluorofenil)-2-Metilamino-Ciclohexanona (5)
A α-hidroxiciclofenil-(2-flourofenil)-N-metilamina 0,05 mol (10,4 g) 4 foi dissolvida em 85 mL de decalina, seguida da adição de 0,25 g de PdCl2 (3 mol %) e refluxada durante 4h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com 160 ml de ácido clorídrico (10 %). A esta solução ácida foram adicionados 80 ml de NaOH (50 % aq.), seguidos da adição de 120 ml de clorofórmio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de clorofórmio. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4. O material insolúvel foi filtrado e o solvente orgânico evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 5,5 g (53%) de fluoro-cetamina 5 pura, oleosa e castanha.
Síntese do cloreto de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxo-ciclo-hexanamínio (6)
2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona 0,024 mol (5,5 g) 5 foi dissolvido numa mistura de 100 mL de H2O/DCM (50:50). Em seguida, adicionou-se lentamente 2,9 mL de solução aquosa de HCl a 37%. A camada aquosa foi separada e a água foi evaporada sob pressão reduzida. Obteve-se o cloreto de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxociclohexanamínio 6 (5,6 g) em pó puro com 90% de rendimento.
Origem
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Síntese de 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona como um novo derivado da cetamina." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
