Introdução
A sililação de (1) por uma mistura de trimetilclorosilano e NaI na presença de Et3N em MeCN leva à formação de 2-trimetilsililoxi-3-metil-1,3-butadieno (2) em um rendimento de 82,3%. Ao realizar a reação em uma solução de MeCN com a adição de NaI, é possível aumentar consideravelmente o rendimento do sililoxi-dieno (2) desejado em comparação com o Et3N. Descobrimos que a adição de acetais de acetaldeído a (2) na presença de ZnCl2 como catalisador ocorre sob as condições de um sistema 1,2-diênico com a formação de 5-alcoxi-2-metil-1-hexeno-3-onas (3) em um rendimento de 60-68%. Estas últimas, quando reagidas com MeNH2 em um meio aquoso-alcoólico, são prontamente convertidas em cetona (4). Foi observado que um derivado metoxi (3) reage prontamente com MeNH2, formando piperidona (4) em um rendimento de 72-80%. Foi desenvolvido um novo caminho aprimorado de síntese em três etapas de (4) a partir de metil isopropenil cetona com um rendimento geral na 3ª etapa de 40-44%.
A realização da reação de adição de fenilítio à 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) a -10°C e -40°C leva a um aumento no rendimento do Promedol (5) para 45% e 49%, respectivamente, mas a essas temperaturas a quantidade de reações colaterais ainda é bastante grande. Quando a temperatura cai para -70°C, a seletividade do processo aumenta drasticamente e, portanto, o rendimento do Promedol (5) também aumenta até 87%. Uma redução adicional da temperatura não leva a um aumento significativo no rendimento e é limitada pelo ponto de congelamento do éter dietílico. A realização da reação a uma temperatura de -70°C e uma proporção equimolar de fenilítio e 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) leva apenas a uma leve diminuição no rendimento do Promedol, o que indiretamente indica uma supressão quase completa das reações colaterais nessa temperatura. O rendimento relativamente baixo do promedol quando se usa o brometo de fenilmagnésio é explicado por sua menor reatividade em comparação com o fenilítio.
A realização da reação de adição de fenilítio à 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) a -10°C e -40°C leva a um aumento no rendimento do Promedol (5) para 45% e 49%, respectivamente, mas a essas temperaturas a quantidade de reações colaterais ainda é bastante grande. Quando a temperatura cai para -70°C, a seletividade do processo aumenta drasticamente e, portanto, o rendimento do Promedol (5) também aumenta até 87%. Uma redução adicional da temperatura não leva a um aumento significativo no rendimento e é limitada pelo ponto de congelamento do éter dietílico. A realização da reação a uma temperatura de -70°C e uma proporção equimolar de fenilítio e 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) leva apenas a uma leve diminuição no rendimento do Promedol, o que indiretamente indica uma supressão quase completa das reações colaterais nessa temperatura. O rendimento relativamente baixo do promedol quando se usa o brometo de fenilmagnésio é explicado por sua menor reatividade em comparação com o fenilítio.
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo de três gargalos de 500 mL, 2 L e/ou 5 L;
- Balão de 50 mL em forma de pera;
- Termômetro(s) de laboratório (-100°C a 200°C) com adaptador de frasco;
- Agitador magnético aquecido;
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- Balança de laboratório (0,1 a 500 g é adequada);
- Funil de gotejamento de 100 mL;
- Condensador de refluxo;
- Balão de Buchner de 1 L e funil;
- Funis de separação de 1 L e/ou 5 L;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Béqueres;
- Frascos Erlenmeyer de 250 mL, 500 mL e 1000 mL;
- Suporte para retorta e braçadeira para fixar o aparelho;
- Configuração de destilação a vácuo;
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- Papel indicador de pH;
- Balão de nitrogênio ou argônio de 10 a 20 L é suficiente - opcional;
- Banho de água;
- Banho de Dewar - opcional;
- Bastão de vidro.
Reagentes.
- 24,3 g (0,16 mol) de iodeto de sódio (NaI);
- 16 g (0,12 mol) de metil isopropenil cetona;
- 80 mL de acetonitrila (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) de trietilamina (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl;
- ~100 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3);
- ~300 mL de pentano;
- ~2 L de água destilada;
- ~200 g de sulfato de magnésio anidro (MgSO4);
- ~200 g de carbonato de potássio anidro (K2CO3) - opcional;
- 90 g (1 mol) de acetaldeído dimetilacetal;
- 295 mL Cloreto de zinco (ZnCl2) Solução de acetato de etila anidro a 15%;
- ~ 700 mL de éter dietílico (Et2O);
- 5 mL (0,032 mol) de solução aquosa de metilamina (MeNH2) a 20%;
- 3,5 mL de metanole (MeOH);
- ~250 mL de solução aquosa de ácido clorídrico (HCl) a 18%;
- ~ 100 g de hidróxido de sódio (NaOH);
- 1100 mL de uma solução de fenilítio 1 M em éter dietílico;
- Gelo seco (CO2 sólido) para chegar a -78°С - opcional;
- 209 g de cloreto de propionila;
- ~1500 mL de benzeno;
- 500 mL de 2-Propanol;
Cloreto de propionato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-piperidol:
Ponto de ebulição: 348,2 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 221 - 222 °C;
Peso molecular: 311,847 g/mole;
Densidade: N/A;
Número CAS: 125-80-4.
Procedimento
2-Trimetilsililoxi-3-metil-1,3-butadieno (2)
Em um balão de fundo redondo com três gargalos de 500 mL, uma porção de 24,3 g (0,16 mol) de NaI calcinado foi adicionada com agitação vigorosa a uma mistura de 16 g (0,12 mol) de metil isopoliácido.12 mol) de metil isopropenil cetona (1), 80 mL de MeCN e 16,3 g (0,16 mol) de Et3N e, em seguida, 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 15 min a 25°С e, em seguida, por 1 h a 70°С com condensador de refluxo, depois foi resfriada e 120 mL de uma solução saturada de NaHCO3 foram adicionados. O precipitado foi filtrado por meio de um balão de Buchner e um funil, a camada orgânica foi completamente extraída com pentano, o extrato foi lavado com água e seco sobre MgSO4. Após a destilação, foram obtidos 15,3 g (82,3%) de (2), bp 42°С (20 mm Hg) na forma de um líquido incolor móvel.
Em um balão de fundo redondo com três gargalos de 500 mL, uma porção de 24,3 g (0,16 mol) de NaI calcinado foi adicionada com agitação vigorosa a uma mistura de 16 g (0,12 mol) de metil isopoliácido.12 mol) de metil isopropenil cetona (1), 80 mL de MeCN e 16,3 g (0,16 mol) de Et3N e, em seguida, 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 15 min a 25°С e, em seguida, por 1 h a 70°С com condensador de refluxo, depois foi resfriada e 120 mL de uma solução saturada de NaHCO3 foram adicionados. O precipitado foi filtrado por meio de um balão de Buchner e um funil, a camada orgânica foi completamente extraída com pentano, o extrato foi lavado com água e seco sobre MgSO4. Após a destilação, foram obtidos 15,3 g (82,3%) de (2), bp 42°С (20 mm Hg) na forma de um líquido incolor móvel.
5-Metoxi-2-metil-l-hexen-3-ona (3)
Uma porção de 100,3 g (0,66 mol) de (2) foi adicionada gota a gota durante 40 minutos a uma mistura de 90 g (1 mol) de acetaldeído dimetilacetal e 295 mL de uma solução a 15% de ZnCl2 em acetato de etila anidro. Foi observado um aquecimento espontâneo da mistura a 35°С. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 40°С, depois foi resfriada a 20°С e tratada com uma solução saturada de NaHCO3 (500 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi completamente extraída com éter. A camada orgânica combinada e os extratos etéreos foram secos sobre K2CO3 (ou MgSO4). Após a destilação do produto, foram obtidos 62 g (68,2 %) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ona (3), bp 77 С (10 mm Hg).
Uma porção de 100,3 g (0,66 mol) de (2) foi adicionada gota a gota durante 40 minutos a uma mistura de 90 g (1 mol) de acetaldeído dimetilacetal e 295 mL de uma solução a 15% de ZnCl2 em acetato de etila anidro. Foi observado um aquecimento espontâneo da mistura a 35°С. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 40°С, depois foi resfriada a 20°С e tratada com uma solução saturada de NaHCO3 (500 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi completamente extraída com éter. A camada orgânica combinada e os extratos etéreos foram secos sobre K2CO3 (ou MgSO4). Após a destilação do produto, foram obtidos 62 g (68,2 %) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ona (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimetii-4-piperidona (4)
Uma mistura de 3,4 g (0,024 mol) de (3), 5 ml de uma solução aquosa a 20% de MeNH2 (0,032 mol) e 3,5 ml de MeOH foi aquecida em uma ampola selada (ou frasco bem fechado) a 60°С em banho-maria por 4 h. A mistura foi então resfriada, acidificada com HCl a 18% para uma reação ácida, o MeOH foi evaporado sob um leve vácuo e a mistura de reação foi extraída com éter para remover produtos neutros. A mistura foi então resfriada e tratada com um álcali sólido (NaOH/KOH) e extraída completamente com éter. O extrato etéreo foi seco sobre MgSO4. Após a destilação, foram obtidos 2,4 g (71,2 %) de (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Uma mistura de 3,4 g (0,024 mol) de (3), 5 ml de uma solução aquosa a 20% de MeNH2 (0,032 mol) e 3,5 ml de MeOH foi aquecida em uma ampola selada (ou frasco bem fechado) a 60°С em banho-maria por 4 h. A mistura foi então resfriada, acidificada com HCl a 18% para uma reação ácida, o MeOH foi evaporado sob um leve vácuo e a mistura de reação foi extraída com éter para remover produtos neutros. A mistura foi então resfriada e tratada com um álcali sólido (NaOH/KOH) e extraída completamente com éter. O extrato etéreo foi seco sobre MgSO4. Após a destilação, foram obtidos 2,4 g (71,2 %) de (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Cloridrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5)
A razão molar de 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) e fenilítio é de 1:1,1. A 1100 mL de uma solução 1 M de fenilítio em éter dietílico, em uma atmosfera inerte, a uma temperatura de -70 °C, adicione uma solução de 141 g de 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ona (4) em 200 mL de éter dietílico seco. Após agitação a -70°C por 2 horas, 112 g de cloreto de propionila são adicionados, a temperatura é aumentada para 20-25°C e agitada por 1 hora. Em seguida, a massa da reação é cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico diluído, a camada de éter é separada e a camada de água é extraída com benzeno (2×100 mL). 1 L de benzeno é adicionado à camada aquosa e alcalinizado com solução de hidróxido de sódio a 20% até o pH 10-11. A camada de benzeno é separada e a camada aquosa é extraída com benzeno (2 × 200 mL). O solvente é destilado do extrato de benzeno combinado, o resíduo é destilado a vácuo (1 mm Hg), coletando uma fração na faixa de 120-148°C (a 1 mm Hg). O destilado é dissolvido em 800 mL de benzeno, 97 g de cloreto de propionila são adicionados e a massa de reação é deixada em temperatura ambiente por 12 horas. O precipitado formado foi separado por filtração, lavado com benzeno, seco e recristalizado a partir de 2-propanol. São obtidos 271,0 g de cloridrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5). Rendimento de 86,9%.
A razão molar de 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) e fenilítio é de 1:1,1. A 1100 mL de uma solução 1 M de fenilítio em éter dietílico, em uma atmosfera inerte, a uma temperatura de -70 °C, adicione uma solução de 141 g de 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ona (4) em 200 mL de éter dietílico seco. Após agitação a -70°C por 2 horas, 112 g de cloreto de propionila são adicionados, a temperatura é aumentada para 20-25°C e agitada por 1 hora. Em seguida, a massa da reação é cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico diluído, a camada de éter é separada e a camada de água é extraída com benzeno (2×100 mL). 1 L de benzeno é adicionado à camada aquosa e alcalinizado com solução de hidróxido de sódio a 20% até o pH 10-11. A camada de benzeno é separada e a camada aquosa é extraída com benzeno (2 × 200 mL). O solvente é destilado do extrato de benzeno combinado, o resíduo é destilado a vácuo (1 mm Hg), coletando uma fração na faixa de 120-148°C (a 1 mm Hg). O destilado é dissolvido em 800 mL de benzeno, 97 g de cloreto de propionila são adicionados e a massa de reação é deixada em temperatura ambiente por 12 horas. O precipitado formado foi separado por filtração, lavado com benzeno, seco e recristalizado a partir de 2-propanol. São obtidos 271,0 g de cloridrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5). Rendimento de 86,9%.
Você pode optar por não criar uma temperatura reduzida e uma atmosfera inerte para a reação, mas o rendimento da reação será reduzido (leia a Introdução).
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