2-Amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (4-metilnorefedrina).
Bromo (5,16 mL, 100 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-metilpropiofenona (14,82 g, 100 mmol) em diclorometano (100 mL). A mistura foi então agitada por 1 h em temperatura ambiente e seca (sulfato de magnésio anidro). Após a remoção do solvente, a α-bromo-4-metilpropiofenona (21,49 g, 94,6 mmol, 95%) permaneceu como cristais amarelos (figura 1).
A alfa-bromo-cetona (20,98 g, 92,4 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (100 mL) e foi adicionada diformilamida sódica (11,01 g, 116 mmol). A mistura foi refluxada por 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi coletada, seca (sulfato de magnésio anidro) e o solvente foi removido para dar o derivado N, N-diformilamida (14,26 g, 65,0 mmol, 56%) como um óleo amarelo (figura 2).
Este foi dissolvido em ácido clorídrico etanólico a 5% (200 mL) e agitado durante a noite em temperatura ambiente (fig.3).
(±)-cis-4-Metil-5-(4-metilfenil)-4,5-diidrooxazol-2-amina ((±)-cis- 4,4′-DMAR).
Uma solução de brometo de cianogênio (0,963 g, 9,1 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (1,36 g, 8,2 mmol) e acetato de sódio anidro (2,04 g, 24,9 mmol) em metanol (20 mL) com resfriamento em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 3,5 h, os voláteis foram removidos e o carbonato de sódio saturado foi adicionado ao resíduo. A mistura foi agitada até a formação de um precipitado branco. Este foi filtrado para formar um sólido incolor (1,52 g) (figura 5).
Bromo (5,16 mL, 100 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-metilpropiofenona (14,82 g, 100 mmol) em diclorometano (100 mL). A mistura foi então agitada por 1 h em temperatura ambiente e seca (sulfato de magnésio anidro). Após a remoção do solvente, a α-bromo-4-metilpropiofenona (21,49 g, 94,6 mmol, 95%) permaneceu como cristais amarelos (figura 1).
A alfa-bromo-cetona (20,98 g, 92,4 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (100 mL) e foi adicionada diformilamida sódica (11,01 g, 116 mmol). A mistura foi refluxada por 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi coletada, seca (sulfato de magnésio anidro) e o solvente foi removido para dar o derivado N, N-diformilamida (14,26 g, 65,0 mmol, 56%) como um óleo amarelo (figura 2).
Este foi dissolvido em ácido clorídrico etanólico a 5% (200 mL) e agitado durante a noite em temperatura ambiente (fig.3).
A solução foi evaporada até secar, foi adicionada acetona e o precipitado foi coletado por filtração. O intermediário de amina primária foi então usado diretamente sem a necessidade de purificação adicional. Ele foi dissolvido em metanol (500 mL), resfriado em um banho de gelo e o borohidreto de sódio (26,86 g, 0,71 mol) foi adicionado em um período de 1,5 horas. A remoção do solvente, a partição entre diclorometano/água, a secagem (sulfato de magnésio anidro) e a evaporação do diclorometano resultaram em 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (6,42 g, 38,9 mmol, 39% de 4-metilpropiofenona) como um sólido incolor: p.m. 103-105 °C (pic.4).
(±)-cis-4-Metil-5-(4-metilfenil)-4,5-diidrooxazol-2-amina ((±)-cis- 4,4′-DMAR).
Uma solução de brometo de cianogênio (0,963 g, 9,1 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (1,36 g, 8,2 mmol) e acetato de sódio anidro (2,04 g, 24,9 mmol) em metanol (20 mL) com resfriamento em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 3,5 h, os voláteis foram removidos e o carbonato de sódio saturado foi adicionado ao resíduo. A mistura foi agitada até a formação de um precipitado branco. Este foi filtrado para formar um sólido incolor (1,52 g) (figura 5).
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