Introdução
Este método apresenta a oportunidade de síntese do nitrazepam e da 2-amino-5-nitrobenzofenona (também conhecida como Mogadon; 7-nitro-5-fenil-1,3-di-hidro-1,4-benzodiazepina-2-ona). Há duas formas diferentes de 2-amino-5-nitrobenzofenona, que têm precursores e níveis de dificuldade diferentes. A maneira mais fácil [1] tem baixo rendimento, mas não requer algumas manipulações e reagentes. Outra maneira exige algum esforço, mas você obterá um bom rendimento. A etapa final da síntese é a cromatografia flash, que é muito desagradável para químicos subterrâneos com pouca habilidade. No entanto, você pode pegar o jeito com a ajuda dos manuais do fórum do BB e concluir essa síntese com sucesso.
Equipamento e material de vidro.
- Frascos de fundo redondo de 3 L e 1 L com três gargalos.
- Funil convencional.
- Papel de filtro.
- Funil de gotejamento.
- Tubos de secagem de CaCl2 x2.
- Agitador magnético aquecido.
- Balança de laboratório (0,01 a 100 g é adequada).
- Béqueres de 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
- Bastão de vidro.
- Funil de separação de 1 L.
- Faixas indicadoras de pH.
- Balão de Buchner de 2 L e funil.
- Termômetro de laboratório (-10 - 250 °C).
- Coluna de 30 mm de diâmetro, coluna de 5 cm de altura.
- Sílica gel (F254, Merck).
- Banho de água/gelo.
- Adaptador/condensador Dean-Stark.
Reagentes.
- 138 g (1 mol) de 4-Nitroanilina.
- 352 g (2,5 moles) Coreto de benzoíla.
- 215 g (1,6 moles) Cloreto de zinco (ZnCl2).
- ~2 L Água destilada.
- 500 mL 75% (V/V) de ácido sulfúrico (H2SO4).
- Solução aquosa de amônia (NH4OH).
- 1 L de hidróxido de sódio (NaOH) a 20%.
- Éter de petróleo (+algum benzeno).
- 1 L de piridina seca [2].
- 740 mL de tolueno [2].
- 350 mL de clorofórmio (CHCl3).
- 24 mL (314 mmole) de cloreto de cloroacetil.
- 200 mL de tetrahidrofurano (THF).
- 42 g (0,3 moles) Hexamina (hexametilenotetramina).
- 900 mL de álcool etílico (EtOH) a 96%.
- 220 mL (2,95 moles de NH3) de solução de amônia a 25%, densidade 0,91 kg/L.
- 1 g de hidrato de ácido toluenossulfônico.
- 600 mL de diclorometano (CH2Cl2).
Ponto de ebulição: 506,9 ± 60,0 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 226 - 229 °C;
Peso molecular: 281,27 g/mole;
Densidade: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 146-22-5.
Procedimentos
2-Amino-5-nitrobenzofenona (2)
Método 1 [Método fácil de baixo rendimento]
A condensação direta em frascos de fundo redondo com três gargalos de 3 L de 138 g (1 mol) de 4-nitroanilina (1), 352 g (2,5 moles) de cloreto de benzoíla e 215 g (1,6 moles) de ZnCl2.6 moles) de ZnCl2 a 200 °C por 2 h com condensador de refluxo, tubo de secagem de CaCl2 na parte superior desse condensador, agitação magnética/tampa e termômetro (agitação, refluxo, proteção contra umidade); hidrólise após resfriamento até r.t., lavagem três vezes com água fervente (1 L) a 120 °C em funil de separação e hidrólise do resíduo marrom-acinzentado com 500 mL de ácido sulfúrico 75% (V/V) em frascos de fundo redondo de três gargalos de 3 L com condensador de refluxo e termômetro por 40 min. a 140 °C (importante ou seu produto se decomporá, concentração, tempo, temperatura), após resfriamento até r.t, a neutralização parcial com amônia (NH4OH) até pH 2 (!) resulta em um precipitado, que consiste em 2-amino-5-nitrobenzofenona (2) e ácido benzoico. Esse precipitado é agitado com 1 L de NaOH 20% nos mesmos frascos de rb de três gargalos por 3 h e filtrado por sucção em um balão e funil de Buchner, depois lavado com água (2 L) em um funil de separação e seco em um evaporador rotativo (vácuo, 80 °C). O produto (2) apresenta p.m. de 145 °C ou é cristalizado a partir de éter de petróleo (+ algum benzeno). O rendimento é de apenas 15% (calculado com base na nitroanilina!), 36 g.
Método 1 [Método fácil de baixo rendimento]
A condensação direta em frascos de fundo redondo com três gargalos de 3 L de 138 g (1 mol) de 4-nitroanilina (1), 352 g (2,5 moles) de cloreto de benzoíla e 215 g (1,6 moles) de ZnCl2.6 moles) de ZnCl2 a 200 °C por 2 h com condensador de refluxo, tubo de secagem de CaCl2 na parte superior desse condensador, agitação magnética/tampa e termômetro (agitação, refluxo, proteção contra umidade); hidrólise após resfriamento até r.t., lavagem três vezes com água fervente (1 L) a 120 °C em funil de separação e hidrólise do resíduo marrom-acinzentado com 500 mL de ácido sulfúrico 75% (V/V) em frascos de fundo redondo de três gargalos de 3 L com condensador de refluxo e termômetro por 40 min. a 140 °C (importante ou seu produto se decomporá, concentração, tempo, temperatura), após resfriamento até r.t, a neutralização parcial com amônia (NH4OH) até pH 2 (!) resulta em um precipitado, que consiste em 2-amino-5-nitrobenzofenona (2) e ácido benzoico. Esse precipitado é agitado com 1 L de NaOH 20% nos mesmos frascos de rb de três gargalos por 3 h e filtrado por sucção em um balão e funil de Buchner, depois lavado com água (2 L) em um funil de separação e seco em um evaporador rotativo (vácuo, 80 °C). O produto (2) apresenta p.m. de 145 °C ou é cristalizado a partir de éter de petróleo (+ algum benzeno). O rendimento é de apenas 15% (calculado com base na nitroanilina!), 36 g.
OBSERVAÇÃO: O cloreto de zinco mencionado nessas sínteses deve ser fresco e anidro, ou não funcionará.
Método 2 [Um método mais complexo com alto rendimento]
Dissolva 138 g (1 mol) de 4-nitroanilina (1) em 1 L de piridina seca em um balão de fundo redondo de três gargalos de 3 L com termômetro e adicione gota a gota com resfriamento por gelo - temperatura interna abaixo de 20 °C - 141 g (1,01 mol) de cloreto de benzoíla durante 2 h. Agite a 30 °C por 24 h e evapore até a secura no rotavap in vacuo. Recupere a piridina de destilação cara! O restante é suspenso em 1 L de água a 40 °C e o produto é filtrado e lavado com água para remover os restos de piridina. A massa é suspensa em um balão de 2 L em 500 mL de tolueno, um coletor de água e um condensador são acoplados e a mistura é destilada para remover qualquer água, depois o tolueno é destilado no vácuo (recuperado) e, em seguida, é seco a 80 °C no vácuo e pesado (pese o balão antes e depois). O rendimento é de aproximadamente 242 g de N-benzoil-4-nitroanilina (2).
2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3)
Dissolva 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzofenona em 250 mL de clorofórmio seco em um balão de fundo redondo de dois frascos de 1 L com termômetro, adicione durante 5 min. 24 mL (314 mmole) de cloreto de cloroacetila, agite 2 h a 35 °C com proteção contra umidade (tubo de CaCl2). Evapore todos os voláteis no evaporador rotativo, adicione mais 100 mL de clorofórmio ao resíduo e evapore novamente até a secura total.
Dissolva 0,206 moles (50 g) de 2-amino-5-nitrobenzofenona em 250 mL de clorofórmio seco em um balão de fundo redondo de dois frascos de 1 L com termômetro, adicione durante 5 min. 24 mL (314 mmole) de cloreto de cloroacetila, agite 2 h a 35 °C com proteção contra umidade (tubo de CaCl2). Evapore todos os voláteis no evaporador rotativo, adicione mais 100 mL de clorofórmio ao resíduo e evapore novamente até a secura total.
7-nitro-5-fenil-1,3-di-hidro-1,4-benzodiazepin-2-ona (Nitrazepam) (4)
Pegue o resultado da 2-(cloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3) em 200 mL de THF, adicione 42 g (0,3 moles) de hexamina (hexametilenotetramina), 900 mL de álcool 96% e 220 mL (2,95 moles de NH3) de solução de amônia a 25%, densidade 0,91 kg/L em frascos de fundo redondo de três gargalos de 3 L com termômetro e condensador de refluxo. Reflua por 6 horas, evapore (deixe em vácuo no evaporador rotativo) todos os voláteis, adicione 240 mL de tolueno e 1 g de hidrato de ácido toluenossulfônico e agite. Reflua com o adaptador/condensador Dean-Stark por 90 minutos, adicione 150 mL de água quente e deixe esfriar durante a noite. Filtre o sólido marrom, lave duas vezes com 100 mL de água em um funil de separação e dissolva em 400 mL de diclorometano.
Pegue o resultado da 2-(cloroacetamido)-5-nitrobenzofenona (3) em 200 mL de THF, adicione 42 g (0,3 moles) de hexamina (hexametilenotetramina), 900 mL de álcool 96% e 220 mL (2,95 moles de NH3) de solução de amônia a 25%, densidade 0,91 kg/L em frascos de fundo redondo de três gargalos de 3 L com termômetro e condensador de refluxo. Reflua por 6 horas, evapore (deixe em vácuo no evaporador rotativo) todos os voláteis, adicione 240 mL de tolueno e 1 g de hidrato de ácido toluenossulfônico e agite. Reflua com o adaptador/condensador Dean-Stark por 90 minutos, adicione 150 mL de água quente e deixe esfriar durante a noite. Filtre o sólido marrom, lave duas vezes com 100 mL de água em um funil de separação e dissolva em 400 mL de diclorometano.
Last edited by a moderator: