Todos se lembram da escola: as substâncias são formadas por moléculas e as moléculas são formadas por átomos. Se a composição for a mesma, então a substância é a mesma. No entanto, as coisas são mais complicadas: de duas moléculas com a mesma fórmula, uma pode ser um medicamento necessário e a outra um veneno perigoso.
Hoje vamos explorar por que uma imagem espelhada de uma molécula funciona de forma diferente, por que os astronautas recebem anfetamina diariamente, como as versões "espelhadas" da cetamina a tornam um antidepressivo ou um sonífero e o que é a "tragédia da talidomida".
Você já pensou, ao se olhar no espelho, o que aconteceria se você fosse real e você do espelho fosse combinado e comparado? Parece que ambos seriam iguais - dois braços, duas pernas... mas refletidos horizontalmente. Por exemplo, a verruga na coxa esquerda do seu verdadeiro eu se moveria para a coxa direita do seu espelho.
A situação é hipotética, mas parece uma descrição de algum tipo de viagem ruim. No entanto, no mundo da química, a fantasia descrita acima é comum e tem um significado bastante importante para as propriedades dos compostos químicos.
Hoje vamos explorar por que uma imagem espelhada de uma molécula funciona de forma diferente, por que os astronautas recebem anfetamina diariamente, como as versões "espelhadas" da cetamina a tornam um antidepressivo ou um sonífero e o que é a "tragédia da talidomida".
Você já pensou, ao se olhar no espelho, o que aconteceria se você fosse real e você do espelho fosse combinado e comparado? Parece que ambos seriam iguais - dois braços, duas pernas... mas refletidos horizontalmente. Por exemplo, a verruga na coxa esquerda do seu verdadeiro eu se moveria para a coxa direita do seu espelho.
A situação é hipotética, mas parece uma descrição de algum tipo de viagem ruim. No entanto, no mundo da química, a fantasia descrita acima é comum e tem um significado bastante importante para as propriedades dos compostos químicos.
O que são substâncias "espelhadas"?
As substâncias "espelho" são chamadas de isômeros ópticos. O termo, a propósito, não é o mais bem-sucedido, pois descreve apenas a rotação da polarização da luz quando ela passa por soluções de diferentes isômeros ópticos da mesma substância. Um termo mais amplamente usado é enantiômeros. Esse conceito é melhor ilustrado por uma figura.
Na química, um composto assume apenas uma configuração, a energeticamente vantajosa, que é causada pela interação das camadas de elétrons dos átomos. Nesse caso, a pirâmide triédrica (tetraedro) é uma configuração vantajosa de arranjo mútuo de átomos conectados ao átomo de carbono central. E o arranjo de seus "cantos" pode ser como o da mão esquerda ou como o da mão direita, e esses "reflexos" não podem ser combinados, não importa como sejam torcidos.
A propósito, os químicos não pensam muito sobre isso e chamam os isômeros ópticos dessa forma - isômeros de rotação à esquerda (isômeros L) e isômeros de rotação à direita (isômeros D).
Pode parecer mais uma confusão da física ou da química e suas equações de três andares, mas não é: por algum milagre (na verdade, termodinâmica), acontece que todos nós somos compostos de aminoácidos com uma conformação L e carboidratos com uma conformação D!
View attachment VoA0C6kGDy.jpegAs substâncias "espelho" são chamadas de isômeros ópticos. O termo, a propósito, não é o mais bem-sucedido, pois descreve apenas a rotação da polarização da luz quando ela passa por soluções de diferentes isômeros ópticos da mesma substância. Um termo mais amplamente usado é enantiômeros. Esse conceito é melhor ilustrado por uma figura.
Na química, um composto assume apenas uma configuração, a energeticamente vantajosa, que é causada pela interação das camadas de elétrons dos átomos. Nesse caso, a pirâmide triédrica (tetraedro) é uma configuração vantajosa de arranjo mútuo de átomos conectados ao átomo de carbono central. E o arranjo de seus "cantos" pode ser como o da mão esquerda ou como o da mão direita, e esses "reflexos" não podem ser combinados, não importa como sejam torcidos.
A propósito, os químicos não pensam muito sobre isso e chamam os isômeros ópticos dessa forma - isômeros de rotação à esquerda (isômeros L) e isômeros de rotação à direita (isômeros D).
Pode parecer mais uma confusão da física ou da química e suas equações de três andares, mas não é: por algum milagre (na verdade, termodinâmica), acontece que todos nós somos compostos de aminoácidos com uma conformação L e carboidratos com uma conformação D!
É claro que há exceções a essa regra: Os D-aminoácidos são encontrados na natureza, mas são poucos, têm propriedades muito específicas (por exemplo, regulação metabólica em algumas bactérias), regulação metabólica em algumas bactérias) e não estão incluídos nas proteínas.
No famoso experimento de Miller, que reproduziu as condições da Terra antiga e o chamado estágio de abiogênese, a formação de compostos orgânicos a partir de inorgânicos, o resultado foi uma mistura igual de L- e D-aminoácidos.
Há várias hipóteses que explicam a predominância das formas L (por exemplo, que a radiação do Sol "jovem" era parcialmente polarizada e absorvida pelos D-aminoácidos, com sua subsequente destruição), mas até o momento houve pouco progresso na explicação de por que os primeiros protoorganismos ainda "escolhiam" os L-aminoácidos para a autorreprodução.
No entanto, todos os cientistas concordam em uma coisa: o fenômeno da "homoquiralidade", ou seja, o uso exclusivo de L-aminoácidos ou D-aminoácidos, é um dos pontos-chave na estabilidade das moléculas de proteína.
Curiosamente, nossos corpos não conseguem digerir D-aminoácidos e L-carboidratos.Esse fato interessante levou os cientistas bioquímicos a um experimento mental muito sádico conhecido como "mundo dos espelhos".
Imagine que você se encontra em um planeta idêntico à Terra, mas onde a quiralidade dos aminoácidos e carboidratos é invertida. Você morreria de fome (e possivelmente de envenenamento) mesmo com uma abundância de alimentos de fácil digestão.
No famoso experimento de Miller, que reproduziu as condições da Terra antiga e o chamado estágio de abiogênese, a formação de compostos orgânicos a partir de inorgânicos, o resultado foi uma mistura igual de L- e D-aminoácidos.
Há várias hipóteses que explicam a predominância das formas L (por exemplo, que a radiação do Sol "jovem" era parcialmente polarizada e absorvida pelos D-aminoácidos, com sua subsequente destruição), mas até o momento houve pouco progresso na explicação de por que os primeiros protoorganismos ainda "escolhiam" os L-aminoácidos para a autorreprodução.
No entanto, todos os cientistas concordam em uma coisa: o fenômeno da "homoquiralidade", ou seja, o uso exclusivo de L-aminoácidos ou D-aminoácidos, é um dos pontos-chave na estabilidade das moléculas de proteína.
Curiosamente, nossos corpos não conseguem digerir D-aminoácidos e L-carboidratos.Esse fato interessante levou os cientistas bioquímicos a um experimento mental muito sádico conhecido como "mundo dos espelhos".
Imagine que você se encontra em um planeta idêntico à Terra, mas onde a quiralidade dos aminoácidos e carboidratos é invertida. Você morreria de fome (e possivelmente de envenenamento) mesmo com uma abundância de alimentos de fácil digestão.
Irmãos anfetaminas
Vamos nos aprofundar um pouco mais nas profundezas da bioquímica e ver como a quiralidade afeta nossa vida cotidiana. Por exemplo, vamos considerar uma droga bem conhecida como a anfetamina. Ela é aprovada pela FDA (Food and Drugs Administration) e vendida sob a marca Adderall para o tratamento da narcolepsia.
Ela tem dois enantiômeros, a L-anfetamina (levoanfetamina) e a D-anfetamina (dextroanfetamina ou dexedrina).
Com as técnicas de síntese clássicas, o resultado é o chamado racemato, uma mistura de L- e D-enantiômeros em proporções aproximadamente iguais. Há também métodos de síntese "estereosseletiva" que permitem a obtenção seletiva de um dos enantiômeros.
Quanto às propriedades biológicas da levoanfetamina e da dexedrina, as diferenças são bastante significativas - a levoanfetamina tem dificuldade para atravessar a BBB (barreira hematoencefálica, um sistema de células e proteínas especializadas que "filtram" as substâncias químicas que entram no tecido cerebral) e tem efeitos principalmente periféricos - aumento da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca.
Já o enantiômero D tem efeitos principalmente no SNC: é mais de quatro vezes mais eficaz na liberação de dopamina do que o isômero L.
Vamos nos aprofundar um pouco mais nas profundezas da bioquímica e ver como a quiralidade afeta nossa vida cotidiana. Por exemplo, vamos considerar uma droga bem conhecida como a anfetamina. Ela é aprovada pela FDA (Food and Drugs Administration) e vendida sob a marca Adderall para o tratamento da narcolepsia.
Ela tem dois enantiômeros, a L-anfetamina (levoanfetamina) e a D-anfetamina (dextroanfetamina ou dexedrina).
Com as técnicas de síntese clássicas, o resultado é o chamado racemato, uma mistura de L- e D-enantiômeros em proporções aproximadamente iguais. Há também métodos de síntese "estereosseletiva" que permitem a obtenção seletiva de um dos enantiômeros.
Quanto às propriedades biológicas da levoanfetamina e da dexedrina, as diferenças são bastante significativas - a levoanfetamina tem dificuldade para atravessar a BBB (barreira hematoencefálica, um sistema de células e proteínas especializadas que "filtram" as substâncias químicas que entram no tecido cerebral) e tem efeitos principalmente periféricos - aumento da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca.
Já o enantiômero D tem efeitos principalmente no SNC: é mais de quatro vezes mais eficaz na liberação de dopamina do que o isômero L.
Por que isso acontece? Uma das regras básicas da bioquímica é que um substrato deve se encaixar em uma enzima como uma chave em uma fechadura.A mesma regra também é verdadeira para a farmacologia: uma substância medicamentosa deve ter afinidade estrutural com seu alvo.
Como o "local de ligação" da proteína alvo não reconhece a estrutura da molécula inteira, mas apenas o arranjo de átomos individuais e, com base nisso, a molécula de proteína interrompe seu trabalho ou é ativada, uma pequena diferença na posição espacial de um ou dois átomos pode desempenhar um papel enorme.
Se você observar atentamente a estrutura em massa de diferentes enantiômeros de anfetamina, verá a diferença na posição dos átomos no espaço (o azul é o átomo de nitrogênio). E esse é um ponto-chave na ligação com as proteínas, por exemplo, com o mesmo transportador de dopamina (DAT).
Como o "local de ligação" da proteína alvo não reconhece a estrutura da molécula inteira, mas apenas o arranjo de átomos individuais e, com base nisso, a molécula de proteína interrompe seu trabalho ou é ativada, uma pequena diferença na posição espacial de um ou dois átomos pode desempenhar um papel enorme.
Se você observar atentamente a estrutura em massa de diferentes enantiômeros de anfetamina, verá a diferença na posição dos átomos no espaço (o azul é o átomo de nitrogênio). E esse é um ponto-chave na ligação com as proteínas, por exemplo, com o mesmo transportador de dopamina (DAT).
Fato curioso: a dexedrina foi usada na medicina espacial e nos voos dos astronautas americanos. Veja bem, brincar com a pressão e a hemodinâmica em gravidade zero, com redistribuição ativa dos fluidos corporais, é bastante perigoso.Mas precisamos de algo para manter os astronautas tonificados, não é mesmo?
Aqui está a composição do kit de primeiros socorros do astronauta - como você pode ver nascolunas"Stowed/Used"(Armazenado/Usado), os exploradores da lua gostavam de misturar dexedrina com escopolamina.
Essa mistura foi relatada como extremamente eficaz no tratamento de náuseas. Havia também um regulamento que exigia que os astronautas tomassem 10 mg de dexedrina ao descerem da órbita.
Aqui está a composição do kit de primeiros socorros do astronauta - como você pode ver nascolunas"Stowed/Used"(Armazenado/Usado), os exploradores da lua gostavam de misturar dexedrina com escopolamina.
Essa mistura foi relatada como extremamente eficaz no tratamento de náuseas. Havia também um regulamento que exigia que os astronautas tomassem 10 mg de dexedrina ao descerem da órbita.
Um tranquilizante seguro com nuances
Na história e na farmacologia do uso de vários enantiômeros, além da divertida conquista da lua pela anfetamina, também houve algumas páginas muito sombrias, como a talidomida.
Sabe-se que as mulheres ficam "condicionalmente sãs" durante a gravidez devido a uma grande "tempestade hormonal" que se manifesta como insônia, náusea, inquietação e preferências estranhas de sabor, como exigir um sanduíche de geleia e presunto à 1h da manhã. No final da década de 1950, os médicos voltaram sua atenção para a cada vez mais popular talidomida, um tranquilizante seguro sem efeitos colaterais graves.
Sim, ela aliviava a ansiedade e as estranhas anormalidades comportamentais, mas eis o ponto crucial: nunca havia sido usada na gravidez antes, nem mesmo em ratos.
Apenas dois ou três anos após sua introdução na prática, os médicos ficaram surpresos com o nascimento de um grande número de crianças com todos os tipos de deformidades: algumas não tinham pernas, outras não tinham braços e outras nasceram sem cérebro (literalmente). Eles começaram a pesquisar os históricos de medicamentos prescritos na gravidez e encontraram a talidomida.
Na história e na farmacologia do uso de vários enantiômeros, além da divertida conquista da lua pela anfetamina, também houve algumas páginas muito sombrias, como a talidomida.
Sabe-se que as mulheres ficam "condicionalmente sãs" durante a gravidez devido a uma grande "tempestade hormonal" que se manifesta como insônia, náusea, inquietação e preferências estranhas de sabor, como exigir um sanduíche de geleia e presunto à 1h da manhã. No final da década de 1950, os médicos voltaram sua atenção para a cada vez mais popular talidomida, um tranquilizante seguro sem efeitos colaterais graves.
Sim, ela aliviava a ansiedade e as estranhas anormalidades comportamentais, mas eis o ponto crucial: nunca havia sido usada na gravidez antes, nem mesmo em ratos.
Apenas dois ou três anos após sua introdução na prática, os médicos ficaram surpresos com o nascimento de um grande número de crianças com todos os tipos de deformidades: algumas não tinham pernas, outras não tinham braços e outras nasceram sem cérebro (literalmente). Eles começaram a pesquisar os históricos de medicamentos prescritos na gravidez e encontraram a talidomida.
Naturalmente, seu uso foi imediatamente interrompido e iniciou-se uma investigação de vários anos sobre como ela foi permitida no mercado. Não vou aborrecer o leitor com as vicissitudes dos testes, mas vou direto ao ponto.
A síntese, que não era estereosseletiva, produziu dois enantiômeros, D- e L-. Um deles era um tranquilizante realmente bom e adequado sem efeitos colaterais, o outro era teratogênico, ou seja, causava deformidades congênitas.
A essência da ação tóxica da talidomida (o irmão malvado do enantiômero) era que ela, assim como o gás mostarda, era incorporada ao DNA. Embora esse seja apenas um dos muitos mecanismos de ação tóxica que foram descobertos, em uma situação em que se tem uma massa de células em constante divisão que está crescendo aos trancos e barrancos, isso é fundamental.
A síntese, que não era estereosseletiva, produziu dois enantiômeros, D- e L-. Um deles era um tranquilizante realmente bom e adequado sem efeitos colaterais, o outro era teratogênico, ou seja, causava deformidades congênitas.
A essência da ação tóxica da talidomida (o irmão malvado do enantiômero) era que ela, assim como o gás mostarda, era incorporada ao DNA. Embora esse seja apenas um dos muitos mecanismos de ação tóxica que foram descobertos, em uma situação em que se tem uma massa de células em constante divisão que está crescendo aos trancos e barrancos, isso é fundamental.
A série de eventos trágicos e deficiências causadas por esse medicamento foi chamada de tragédia da talidomida.O mais interessante é que a empresa fabricante não foi à falência com os pagamentos às vítimas; além disso, a Grünenthal ainda está indo bem e prosperando, produzindo o analgésico opioide tramadol.
E, às vezes, ela também destina míseros 50 milhões de euros a várias organizações de pessoas com deficiência.
Além disso, é claro, nossa "amada" FDA introduziu vários testes adicionais obrigatórios de teratogenicidade, que, antes da tragédia da talidomida, eram de responsabilidade exclusiva das empresas farmacêuticas.
Cetamina: alucinógeno, antidepressivo ou sedativo?
Além disso, há muitos outros casos em que a localização de um ou dois átomos em uma molécula foi crítica, como na síntese do citalopram e do escitalopram (isômero L).
O segundo difere do primeiro por sua maior afinidade (seletividade) pelo transportador de serotonina, que bombeia a serotonina de volta para o neurônio após a liberação. Quando o transportador é bloqueado, o tempo em que a serotonina permanece no espaço intersináptico aumenta, e os efeitos antidepressivos da droga aumentam de acordo.
Entre outros antidepressivos promissores, podemos mencionar a cetamina, que anteriormente era usada exclusivamente para anestesia geral. Ela também existe na forma de dois isômeros ópticos: arketamina (R-cetamina) e esketamina (S-cetamina).
Durante muito tempo, médicos e farmacologistas não prestaram atenção às diferenças entre as formas individuais racemato e mono, mas agora que a substância está sendo estudada ativamente como antidepressivo e para o tratamento de vários tipos de transtornos de ansiedade, essas diferenças têm recebido mais atenção.
A arketamina é mais de quatro vezes menos ativa do que a esketamina em relação aos receptores NMDA, cujo bloqueio é a causa das alucinações das fadas.
E, às vezes, ela também destina míseros 50 milhões de euros a várias organizações de pessoas com deficiência.
Além disso, é claro, nossa "amada" FDA introduziu vários testes adicionais obrigatórios de teratogenicidade, que, antes da tragédia da talidomida, eram de responsabilidade exclusiva das empresas farmacêuticas.
Cetamina: alucinógeno, antidepressivo ou sedativo?
Além disso, há muitos outros casos em que a localização de um ou dois átomos em uma molécula foi crítica, como na síntese do citalopram e do escitalopram (isômero L).
O segundo difere do primeiro por sua maior afinidade (seletividade) pelo transportador de serotonina, que bombeia a serotonina de volta para o neurônio após a liberação. Quando o transportador é bloqueado, o tempo em que a serotonina permanece no espaço intersináptico aumenta, e os efeitos antidepressivos da droga aumentam de acordo.
Entre outros antidepressivos promissores, podemos mencionar a cetamina, que anteriormente era usada exclusivamente para anestesia geral. Ela também existe na forma de dois isômeros ópticos: arketamina (R-cetamina) e esketamina (S-cetamina).
Durante muito tempo, médicos e farmacologistas não prestaram atenção às diferenças entre as formas individuais racemato e mono, mas agora que a substância está sendo estudada ativamente como antidepressivo e para o tratamento de vários tipos de transtornos de ansiedade, essas diferenças têm recebido mais atenção.
A arketamina é mais de quatro vezes menos ativa do que a esketamina em relação aos receptores NMDA, cujo bloqueio é a causa das alucinações das fadas.
Por sua vez, o isômero R tem duas propriedades exclusivas: ativação dos receptores AMPA (receptores normalmente ativados pelo glutamato e envolvidos na formação da chamada potencialidade de longo prazo - uma das bases biológicas do processo de memória) e formação de um metabólito exclusivo, característico apenas da arketamina - (2R,6R)-HNK.
Esse metabólito, chamado simplesmente de hidroxinoroquetamina, ou mais precisamente, seu estereoisômero R, é um psicoestimulante moderadamente forte e um bom antidepressivo.
Esse metabólito, chamado simplesmente de hidroxinoroquetamina, ou mais precisamente, seu estereoisômero R, é um psicoestimulante moderadamente forte e um bom antidepressivo.
Também vale a pena mencionar seu irmão gêmeo, a esketamina. É um antagonista de NMDA e inibidor da recaptação de dopamina mais potente. Entretanto, se você acha que isso é bom, está enganado. Quando há uma grande quantidade desse neurotransmissor, a pessoa começa a se sentir, para dizer o mínimo, fora de contato com a realidade.
Um exemplo dessa condição seria o delírio alcoólico - em seu mecanismo, esse estado patológico se assemelha parcialmente aos efeitos da administração de esketamina pura.
Noentanto, se for injetada uma quantidade muito grande de esketamina no paciente, ele cairá em umaanestesiamuito leve (em termos de tolerância) , após a qual a pessoa estará quase completamente livre da agitação pós-narcótica, que é frequentemente observada quando se usa a cetamina racêmica "clássica".
Um exemplo dessa condição seria o delírio alcoólico - em seu mecanismo, esse estado patológico se assemelha parcialmente aos efeitos da administração de esketamina pura.
Noentanto, se for injetada uma quantidade muito grande de esketamina no paciente, ele cairá em umaanestesiamuito leve (em termos de tolerância) , após a qual a pessoa estará quase completamente livre da agitação pós-narcótica, que é frequentemente observada quando se usa a cetamina racêmica "clássica".
E isso é apenas uma pequena fração de todos os exemplos possíveis de diferenças na atividade biológica de isômeros ópticos de medicamentos.
Muitos ensaios clínicos estão em andamento e devem revelar essas diferenças de atividade clinicamente mais significativas em substâncias que foram usadas anteriormente apenas como misturas racêmicas.
E essas diferenças podem ser insignificantes em sua força (nada de perigoso acontecerá ao paciente se ele usar citalopram em vez de escitalopram) ou muito importantes, como no caso da talidomida.
Muitos ensaios clínicos estão em andamento e devem revelar essas diferenças de atividade clinicamente mais significativas em substâncias que foram usadas anteriormente apenas como misturas racêmicas.
E essas diferenças podem ser insignificantes em sua força (nada de perigoso acontecerá ao paciente se ele usar citalopram em vez de escitalopram) ou muito importantes, como no caso da talidomida.