A cannabis é conhecida pela humanidade há mais de 4 mil anos e é usada para fins medicinais e recreativos. O primeiro canabinoide - o canabidiol - foi descoberto no final do século XIX e, no final do século XX, foram descobertos os receptores de canabinoides (CB1 e CB2) e o conceito do sistema endocanabinoide foi formado. Atualmente, duas drogas sintéticas, o dronabinol e o nabinol, são autorizadas para uso médico. A maconha está sendo gradualmente legalizada em diferentes partes do mundo. Os pesquisadores descobriram que os endocanabinoides e seus receptores estão envolvidos em quase todos os processos fisiológicos e patológicos. Foi essa ubiquidade do sistema endocanabinoide que quase pôs fim ao uso de seus antagonistas em pacientes com obesidade. De forma simplificada, o sistema endocanabinoide (ECS) do corpo humano consiste em endocanabinoides, enzimas para sua síntese e decomposição, receptores CB1 e CB2.
Os endocanabinoides são derivados de ácidos graxos poliinsaturados que são formados na célula "sob demanda" a partir dos fosfolipídios da membrana celular e atuam de forma autócrina ou parácrina nos receptores endocanabinoides. Os canabinoides mais pesquisados são a anandamida (N-etanolamida do ácido araquidônico, AEA), o éter glicerina do ácido araquidônico ou o 2-aracidonoglicerol (2-AG). A anandamida é formada a partir da N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE) pela N-acetiltransferase e pela NAPE-PLD. Essas enzimas são encontradas no trato gastrointestinal e no sistema nervoso central. O 2-AG é produzido durante a hidrólise do diacilglicerol pelas DAG-lipases alfa e beta. Existem outras maneiras de produzir anandamida e 2-AG.
Os principais receptores do sistema endocanabinoide são CB1 e CB2, que se ligam não apenas aos endocanabinoides, mas também aos fitocanabinoides (Δ9-tetrahidrocanabiol - o principal componente da maconha e do canabidiol) e aos canabinoides sintéticos (nabilon). Entretanto, os canabinoides atuam em outros receptores:
1. CB1R: estão localizados no cérebro, são responsáveis pela ação antinociceptiva, função cognitiva e distúrbios de memória. São principalmente receptores pré-sinápticos nas seguintes estruturas do sistema nervoso central: bulbo olfativo, córtex cerebral, hipotálamo, hipocampo, estriado e cerebelo. Eles também são encontrados em membranas pós-sinápticas, astrócitos. Em quantidades muito menores, são encontrados no músculo cardíaco, nos vasos sanguíneos, no trato gastrointestinal, nos órgãos reprodutivos, nos músculos, nos ossos e na pele. Os CB1Rs estão associados à Gi e, por meio da cascata de PKA, reduzem a liberação de neurotransmissores e a atividade da via MAPK. Alguns CB1Rs estão associados a canais de Ca2+ e canais Kir, ou estimulam a NOS.
2.CB2: são encontrados principalmente em células do sistema imunológico e células hematopoiéticas, bem como em células de tecidos periféricos: fígado, parte endócrina do pâncreas, ossos, neurônios e microglia. Uma de suas funções é a supressão da liberação de citocinas.
3. Receptor de capsaicina TRPV1: é transportado por aferentes primários e neurônios perivasculares. Efeitos: vasodilatação local, efeito pró-inflamatório, efeito cardioprotetor e anti-hipertensivo. Regula a liberação da substância P e do peptídeo gene-calcitonina (CGRP).
4. PPARs, receptor acoplado à proteína G 55 (GPR55), receptores de nicotina, receptores de adenosina 5-HT3 e A2A.
Os endocanabinoides atuam alostericamente nos receptores 5-HT2, 5-HT3, α1-adrenérgicos, M1 e M4 muscarínicos e nos receptores de glutamato AMPA GLUA1 e GLUA3. A ligação aos receptores acima medeia os efeitos dos endocanabinoides: analgésico; antiespasmódico; imunossupressor; anti-inflamatório; antialérgico; sedativo; normotímico; orexigênico; antiemético; redução da pressão intraocular; broncodilatação; neuroprotetor; antitumoral; antioxidante; taquicardia e boca seca. A degradação da anandamida e do 2-AG ocorre por meio da recaptação de endocanabinoides pela célula e sua hidrólise por enzimas: anandamida - hidrolase de amidas de ácidos graxos, 2-AG - monoacilglicerol-lipase. O 2-AG também pode ser oxidado pela ciclooxigenase-2 para formar ésteres de glicerol biologicamente ativos de prostaglandinas.
A hiperativação do sistema endocanabinoide pode ser um elo entre a obesidade e as doenças relacionadas. A hiperativação do ECS é encontrada tanto no hipotálamo quanto nos tecidos periféricos, incluindo o fígado e o tecido adiposo. No sistema nervoso central, os endocanabinoides desempenham a função de neuromoduladores retrógrados, o que envolve a inibição da liberação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios por meio de receptores CB1 pré-sinápticos. Assim, eles modulam a atividade neuronal, inclusive nas partes do cérebro responsáveis pela regulação do equilíbrio energético: o hipotálamo, o tronco cerebral, o sistema córtico-límbico - o núcleo accumbens (NAc) e a área tegmental ventral (VTA).
Foi demonstrado que o efeito orexigênico ou anorexigênico dos endocanabinoides depende das propriedades do neurônio no qual os receptores CB1 pré-sinápticos estão localizados. Entretanto, o efeito orexigênico dos agonistas do receptor CB1 no corpo como um todo indica uma inibição predominante das sinapses glutamatérgicas. Os endocanabinoides informam sobre mudanças instantâneas no balanço energético, pois são sintetizados "sob demanda". Sua concentração nas estruturas cerebrais aumenta durante o jejum e diminui quando a necessidade de alimento é satisfeita. A injeção direta de AEA e 2-AG no hipotálamo ou no NAc de ratos aumenta o consumo de alimentos e de solução de sacarose por meio do mecanismo dependente de CB1R. Além disso, o sistema canabinoide regula o apetite ao longo da via da lectina no hipotálamo. A leptina reduz a ingestão de alimentos aumentando a liberação de neuropeptídeos redutores de apetite e suprimindo a liberação de fatores que estimulam a fome. Uma diminuição nos níveis de leptina coincide com um aumento nos níveis de endocanabinoides no hipotálamo. A leptina suprime a síntese de endocanabinoides, reduzindo o cálcio intracelular, e suprime a ativação dependente de CB 1 dos neurônios que expressam o hormônio concentrador de melanina no hipotálamo lateral. No entanto, o efeito da leptina só se manifesta quando o ECS é ativado; caso contrário (quando o gene do receptor CB1 é eliminado), a leptina não diminui o apetite em camundongos.
Há um antagonismo entre a leptina e os glicocorticoides em relação à regulação da síntese de endocanabinoides no núcleo paraventricular (PVN). Os glicocorticoides desencadeiam a inibição rápida da excitação sináptica mediada por endocanabinoides no PVN por meio do receptor de membrana, o que permite que a secreção de hormônios hipotalâmicos diminua rapidamente. A leptina bloqueia a síntese de endocanabinoides, que é desencadeada pelos glicocorticoides. A ECS e a grelina regulam o equilíbrio energético em conjunto. A ação da grelina requer o surgimento da AMPK no PVN, que é causada pela ativação dos receptores CB1. A AEA estimula a síntese e a secreção de grelina no estômago de ratos. Em pessoas com peso normal, comer por prazer está associado ao aumento dos níveis de grelina e 2-AG.
Os canabinóides aumentam a sensação de prazer ao comer, aumentando a liberação de dopamina no NAc. É provável que a ativação dos neurônios dopaminérgicos da VTA seja mediada pela ação dos endocanabinoides sobre os receptores CB1 nos terminais glutamatérgicos, que inibem os neurônios GABAérgicos expressos do NAc para a VTA e, portanto, desinibem os neurônios dopaminérgicos na VTA. As sensações gustativas são processadas no núcleo parabraquial (PBN) e no núcleo do trato solitário (NTS), onde são integradas aos sinais do trato gastrointestinal. As informações processadas determinam a quantidade de alimentos consumidos e os intervalos entre as refeições. Ao estimular os receptores CB1 no PBN, os endocanabinoides aumentam o consumo de alimentos palatáveis.
O aumento do consumo de alimentos é obtido pelo aumento da concentração de endocanabinoides, pela ativação dos receptores CB1 nos terminais axônicos do córtex olfativo e pela inibição das células granulares no bulbo olfativo, o que aumenta a sensibilidade a cheiros agradáveis. Os receptores endocanabinoides se colocalizam com os receptores de doces nas papilas da língua e aumentam o prazer do alimento doce. Não há evidências de que o efeito dos endocanabinoides no paladar e no olfato desempenhe um papel na patogênese da obesidade. A regulação positiva dos receptores CB1 também é observada na patogênese da obesidade. É interessante notar que os camundongos nocauteados para o receptor CB1 são resistentes à obesidade alimentar. Eles têm maior atividade do sistema nervoso simpático, maior oxidação lipídica e termogênese; níveis aumentados de endocanabinoides no plasma e na saliva. Foi demonstrado que os níveis plasmáticos de endocanabinoides estão elevados em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2 e se correlacionam com o grau de resistência à insulina, o índice de massa corporal, a circunferência da cintura e a massa de gordura visceral. Propõe-se usar esses valores como marcadores da distribuição de gordura branca e da resistência à insulina para prever a resposta ao tratamento. No entanto, a aplicação clínica ainda está distante: os métodos para isolar e medir a concentração de endocanabinoides não foram padronizados; os níveis de referência e a correlação de idade, gênero e doenças presentes com seus valores não foram estabelecidos.
A hiperativação do sistema canabinoide se reflete na alteração do metabolismo energético em vários órgãos:
1. A ativação dos receptores CB1 em adipócitos isolados de camundongos leva à estimulação da sintase de ácido graxo e da lipoproteína lipase e à inibição da AMPK. A expressão dos genes de diferenciação de adipócitos (PPAR) aumenta, a biogênese mitocondrial é interrompida;
2. A ativação dos receptores CB1 nos hepatócitos leva a uma diminuição da fosforilação da AMPK e de sua atividade. A expressão da acetil-CoA-carboxilase-1 (ACC1) e da sintase de ácidos graxos (FAS) aumenta, a síntese de novo de ácidos graxos aumenta e a esteatose hepática se desenvolve. Ocorre a regulação positiva da fosforilação inibitória do substrato do receptor de insulina (IRS) e a desfosforilação inibitória da proteína quinase B ativada por insulina (PKB), seguida pelo desencadeamento do estresse do retículo endoplasmático. Foi demonstrado que o receptor CB2 está envolvido na patogênese da esteatose hepática;
3. A ativação dos receptores CB1 no músculo esquelético suprime a oxidação da glicose e dos ácidos graxos e a biogênese mitocondrial, reduz o transporte de glicose basal e dependente de insulina, reduz a sensibilidade do tecido à insulina pelas vias PI3-quinase/PKB e Raf-MEK1/2-ERK1/2, o que pode levar à resistência à insulina;
4. A ativação do CB1R nas células beta do pâncreas recruta as quinases de adesão focal (FAK). Sua ação causa a reconstrução do citoesqueleto; ocorre a exocitose de vesículas com insulina, desencadeia a apoptose das células beta e promove a infiltração das ilhotas por macrófagos e a inflamação, levando ao diabetes tipo 2.
Tratamento de distúrbios metabólicos e obesidade por meio da diminuição do tônus do sistema canabinoide.
Para reduzir a atividade do ECS em pacientes obesos, são propostos os antagonistas do ECS e modificações no estilo de vida:
1. Bloqueadores não seletivos do receptor CB1;
2. Bloqueadores seletivos dos receptores CB1 periféricos ("Composto 2p", "Composto 10q");
3. Antagonistas alostéricos dos receptores CB1 (hemopressina, pregnenolona, ORG27569 e PSNCBAM-1)
4. Agonistas neutros (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. Agonistas do receptor CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Agonistas não seletivos dos receptores CB1 e CB2 (URB447);
7. Moduladores de outros receptores (TRPV1, GPR55);
8. Inibidores de enzimas envolvidas na síntese de endocanabinoides;
9. Uma dieta com alto nível de ácidos graxos ômega-3 e ômega-6.
O primeiro bloqueador de CB1R aprovado em estudos clínicos para o tratamento da obesidade foi o rimonabant (SR141716A). Na Europa, ele era vendido desde 2006 com o nome de Acomplia. Ele é frequentemente chamado de antagonista de CB1R, mas, na verdade, é um agonista inverso. Dados de estudos clínicos multinacionais de rimonabanto em pacientes obesos (Rimonabant in Obesity, RIO), a saber, RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America e RIO-Diabetes, indicam a eficácia do rimonabanto na perda de peso e na redução dos fatores de risco cardiovascular. Esse último se deve à normalização dos níveis de adiponectina, HDL, triglicérides e HbA1c em pacientes diabéticos.
O tratamento de longo prazo com rimonabant restaurou a sensibilidade das células à insulina, normalizou o tamanho das células de gordura e sua distribuição no corpo, evitou a deposição de gordura visceral e reduziu a quantidade de gordura subcutânea, reduziu o peso corporal independentemente da diminuição da ingestão de alimentos. Os mecanismos dos efeitos observados ainda não estão claros. Um deles pode ser o aumento da expressão do gene da adiponectina na gordura visceral e a concentração de adiponectina no plasma durante o tratamento com rimonabanto. Há um aumento na atividade dos receptores de adiponectina 1 e 2 no fígado. O efeito hepatoprotetor do rimonabanto também se manifesta como um aumento da oxidação de gordura no fígado e uma diminuição da inflamação, o que reduz o acúmulo de gordura no fígado.
O bloqueio dos receptores CB1 expressos nas células beta das ilhotas pancreáticas estimulou sua proliferação e aumentou o tamanho das células, reduziu a resposta inflamatória e levou à normalização dos níveis de glicose e à restauração da sensibilidade à insulina. O bloqueio farmacológico do CB1 é eficaz apenas com hiperatividade do ECS e hipersecreção de insulina. O bloqueio dos receptores CB1 em adipócitos brancos in vitro estimula a biogênese mitocondrial por meio do aumento da expressão da NOS endotelial, reduz a síntese de ácidos graxos e o acúmulo de triglicerídeos e induz a transdiferenciação da gordura branca para a marrom, caracterizada pelo aumento da expressão da proteína de desacoplamento-1 (U*****-1), do coativador alfa do PPAR-gama (PGC-1) e da atividade da AMPK.
O bloqueio dos receptores CB1 em adipócitos marrons intensifica a interrupção da respiração do tecido. No entanto, foi demonstrado in vivo que a ECS regula a lipogênese e a lipólise no tecido adiposo branco no nível do sistema nervoso simpático, e não no nível do tecido. O efeito hipofágico do rimonabant, obtido em uma hora, depende da atividade do sistema nervoso simpático e desaparece quando são administrados betabloqueadores. Ao mesmo tempo, os efeitos colaterais neurológicos e psiquiátricos também desaparecem - medo, ansiedade. O Acomplia foi retirado dos mercados europeus em 2008 porque foi associado a comportamento suicida, depressão, convulsões e causou cinco mortes no Reino Unido. Os estudos clínicos de outros antagonistas do receptor CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) foram interrompidos na fase 2-3 em 2008-2012.
O foco da pesquisa mudou para bloqueadores periféricos de CB1R, inibidores alostéricos, agonistas neutros, inibidores da síntese de endocanabinoides, estimuladores de sua degradação, moduladores de outros receptores e restrições dietéticas. Nenhum dos possíveis medicamentos ainda foi testado em seres humanos, embora todos tenham demonstrado alguma eficácia em modelos animais de obesidade. Uma dieta rica em gordura aumenta o teor de anandamida no fígado de camundongos, enquanto uma dieta semelhante com alto teor de ácidos graxos ômega-3 (contidos no óleo de peixe) reduz o teor de 2-AG no cérebro de leitões. Em ratos que consomem grandes quantidades de ácido linoleico (a "dieta ocidental"), o conteúdo de 2-AG e anandamida no intestino delgado aumenta. Entretanto, em estudos clínicos, a mesma quantidade calórica de dietas com baixo e alto teor de gordura não levou a uma alteração nas concentrações plasmáticas de endocanabinoides. Uma dieta enriquecida com ácidos graxos poliinsaturados não levou à perda de peso em pacientes obesos, mas melhorou o perfil lipídico em pacientes com hipercolesterolemia.
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