Wprowadzenie
Niniejsza metoda przedstawia możliwość syntezy nitrazepamu i 2-amino-5-nitrobenzofenonu (znanego również jako Mogadon; 7-nitro-5-fenylo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on). Istnieją dwa różne sposoby syntezy 2-amino-5-nitrobenzofenonu, które różnią się prekursorami i poziomem trudności. Najłatwiejszy sposób [1] ma niską wydajność, ale nie wymaga pewnych manipulacji i odczynników. Inny sposób wymaga trochę wysiłku, ale pozwala uzyskać dobrą wydajność. Ostatnim etapem syntezy jest chromatografia Flash, która jest tak nielubiana przez podziemnych chemików o niskich umiejętnościach. Niemniej jednak, można ją opanować z pomocą instrukcji na forum BB i pomyślnie ukończyć tę syntezę.
Sprzęt i szkło.
- Kolby okrągłodenne o pojemności 3 l i 1 l z trzema szyjkami.
- Konwencjonalny lejek.
- Bibuła filtracyjna.
- Lejek ociekowy.
- Probówki do suszenia CaCl2 x2.
- Podgrzewanemieszadło magnetyczne.
- Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01 - 100 g).
- Zlewki 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2.
- Pręt szklany.
- Lejek rozdzielający 1 l.
- Paski wskaźnika pH.
- Kolba Buchnera i lejek o pojemności 2 l.
- Termometr laboratoryjny (-10 - 250 °C).
- Kolumna o średnicy 30 mm i wysokości 5 cm.
- Żel krzemionkowy (F254, Merck).
- Łaźnia wodna/lodowa.
- Adapter/kondensator Dean-Stark.
Odczynniki.
- 138 g (1 mol) 4-nitroaniliny.
- 352 g (2,5 mola) chlorek benzoilu.
- 215 g (1,6 mola) chlorku cynku (ZnCl2).
- ~2 l wody destylowanej.
- 500 ml 75% (V/V) kwasu siarkowego (H2SO4).
- Wodny roztwór amoniaku (NH4OH).
- 1 L 20% wodorotlenku sodu (NaOH).
- Eter naftowy (+ trochę benzenu).
- 1 L suchej pirydyny [2].
- 740 mL toluenu [2]
- 350 mL chloroformu (CHCl3).
- 24 mL (314 moli) chlorku chloroacetylu.
- 200 mL tetrahydrofuranu (THF).
- 42 g (0,3 mola) Heksamina (heksametylenotetramina).
- 900 ml 96% alkoholu etylowego (EtOH).
- 220 mL (2,95 mola NH3) 25% roztwór amoniaku, gęstość 0,91 kg/L.
- 1 g hydratu kwasu toluenosulfonowego.
- 600 mL dichlorometanu (CH2Cl2).
Temperatura wrzenia: 506,9 ± 60,0 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 226 - 229 °C;
Masa cząsteczkowa: 281,27 g/mol;
Gęstość: 1,4 ± 0,1 g/ml (20 °C);
Numer CAS: 146-22-5.
Procedury
2-Amino-5-nitrobenzofenon (2)
Metoda 1 [Łatwa metoda z niską wydajnością]
Bezpośrednia kondensacja w kolbach okrągłodennych o pojemności 3 l z trzema szyjkami 138 g (1 mol) 4-nitroaniliny (1), 352 g (2,5 mola) chlorku benzoilu i 215 g (1. 6 mola) ZnCl2 przy 1,6 mola.6 moli) ZnCl2 w temperaturze 200°C przez 2 h z chłodnicą zwrotną, rurką suszącą CaCl2 na górze tej chłodnicy, mieszaniem magnetycznym/górnym i termometrem (mieszanie, chłodnica zwrotna, ochrona przed wilgocią); hydroliza po schłodzeniu do temp. obr, trzykrotne przemywanie wrzącą wodą (1 l) w temperaturze 120°C w rozdzielaczu i hydroliza brązowo-szarej pozostałości za pomocą 500 ml 75% (V/V) kwasu siarkowego w kolbach okrągłodennych o pojemności 3 l z trzema szyjkami, z chłodnicą zwrotną i termometrem przez 40 min. w temperaturze 140°C (ważne, w przeciwnym razie produkt ulegnie rozkładowi, stężenie, czas, temperatura), po schłodzeniu do temperatury pokojowej, Częściowa neutralizacja amoniakiem (NH4OH) do pH 2 (!) daje osad, który składa się z 2-amino-5-nitrobenzofenonu (2) i kwasu benzoesowego. Osad miesza się z 1 l 20% NaOH w tych samych kolbach okrągłych z trzema szyjkami przez 3 h i filtruje przez odsysanie na kolbie Buchnera i lejku, a następnie przemywa wodą (2 l) w rozdzielaczu i suszy w wyparce obrotowej (próżnia, 80 °C). Produkt (2) m.p. 145 °C lub krystalizuje z eteru naftowego (+ trochę benzenu). Wydajność wynosi tylko 15% (w przeliczeniu na nitroanilinę!), 36 g.
Metoda 1 [Łatwa metoda z niską wydajnością]
Bezpośrednia kondensacja w kolbach okrągłodennych o pojemności 3 l z trzema szyjkami 138 g (1 mol) 4-nitroaniliny (1), 352 g (2,5 mola) chlorku benzoilu i 215 g (1. 6 mola) ZnCl2 przy 1,6 mola.6 moli) ZnCl2 w temperaturze 200°C przez 2 h z chłodnicą zwrotną, rurką suszącą CaCl2 na górze tej chłodnicy, mieszaniem magnetycznym/górnym i termometrem (mieszanie, chłodnica zwrotna, ochrona przed wilgocią); hydroliza po schłodzeniu do temp. obr, trzykrotne przemywanie wrzącą wodą (1 l) w temperaturze 120°C w rozdzielaczu i hydroliza brązowo-szarej pozostałości za pomocą 500 ml 75% (V/V) kwasu siarkowego w kolbach okrągłodennych o pojemności 3 l z trzema szyjkami, z chłodnicą zwrotną i termometrem przez 40 min. w temperaturze 140°C (ważne, w przeciwnym razie produkt ulegnie rozkładowi, stężenie, czas, temperatura), po schłodzeniu do temperatury pokojowej, Częściowa neutralizacja amoniakiem (NH4OH) do pH 2 (!) daje osad, który składa się z 2-amino-5-nitrobenzofenonu (2) i kwasu benzoesowego. Osad miesza się z 1 l 20% NaOH w tych samych kolbach okrągłych z trzema szyjkami przez 3 h i filtruje przez odsysanie na kolbie Buchnera i lejku, a następnie przemywa wodą (2 l) w rozdzielaczu i suszy w wyparce obrotowej (próżnia, 80 °C). Produkt (2) m.p. 145 °C lub krystalizuje z eteru naftowego (+ trochę benzenu). Wydajność wynosi tylko 15% (w przeliczeniu na nitroanilinę!), 36 g.
UWAGA: Chlorek cynku wspomniany w tych syntezach musi być świeży i bezwodny, w przeciwnym razie nie zadziała.
Metoda 2 [Bardziej złożona metoda z wysoką wydajnością]
Rozpuścić 138 g (1 mol) 4-nitroaniliny (1) w 1 l suchej pirydyny w kolbie okrągłodennej o pojemności 3 l z trzema szyjkami i termometrem i dodać kroplami z chłodzeniem lodem - temperatura wewnętrzna poniżej 20°C - 141 g (1,01 mola) chlorku benzoilu w ciągu 2 h. Mieszać w temperaturze 30°C przez 24 h i odparować do sucha w rotavap in vacuo. Odzyskać kosztowną pirydynę! Pozostałą część zawiesza się w 1 l wody o temperaturze 40°C, a produkt filtruje i przemywa wodą w celu usunięcia resztek pirydyny. Masę zawiesza się w kolbie o pojemności 2 l w 500 ml toluenu, podłącza się pułapkę wodną i chłodnicę, a mieszaninę destyluje w celu usunięcia wody, następnie toluen oddestylowuje się w próżni (odzyskuje), a następnie suszy w temperaturze 80°C w próżni i waży (zważ kolbę przed i po). Wydajność wynosi około 242 g N-benzoilo-4-nitroaniliny (2).
2-(Сhloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3)
Rozpuścić 0,206 mola (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenonu w 250 mL suchego chloroformu w kolbie okrągłodennej o pojemności 1 L z dwiema szyjkami i termometrem, dodać w ciągu 5 min. 24 mL (314 moli) chlorku chloroacetylu, mieszać 2 h w temperaturze 35°C z zabezpieczeniem przed wilgocią (probówka z CaCl2). Odparować wszystkie lotne substancje na wyparce obrotowej, dodać więcej 100 ml chloroformu do pozostałości i ponownie odparować do całkowitej suchości.
Rozpuścić 0,206 mola (50 g) 2-amino-5-nitrobenzofenonu w 250 mL suchego chloroformu w kolbie okrągłodennej o pojemności 1 L z dwiema szyjkami i termometrem, dodać w ciągu 5 min. 24 mL (314 moli) chlorku chloroacetylu, mieszać 2 h w temperaturze 35°C z zabezpieczeniem przed wilgocią (probówka z CaCl2). Odparować wszystkie lotne substancje na wyparce obrotowej, dodać więcej 100 ml chloroformu do pozostałości i ponownie odparować do całkowitej suchości.
7-nitro-5-fenylo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (nitrazepam) (4)
Otrzymany 2-(chloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3) umieścić w 200 ml THF, dodać 42 g (0,3 mola) heksaminy (heksametylenotetraminy), 900 ml 96% alkoholu i 220 ml (2,95 mola NH3) 25% roztworu amoniaku o gęstości 0,91 kg/l w kolbach okrągłodennych o pojemności 3 l z trzema szyjkami, termometrem i chłodnicą zwrotną. Refluksować przez 6 godzin, odparować (reszta w próżni na wyparce obrotowej) wszystkie lotne substancje, dodać 240 ml toluenu i 1 g hydratu kwasu toluenosulfonowego i wstrząsnąć. Refluksować przy użyciu adaptera/kondensatora Dean-Stark przez 90 minut, dodać 150 ml gorącej wody i pozostawić na noc do ostygnięcia. Przefiltrować brązowe ciało stałe, przemyć dwukrotnie 100 ml wody w rozdzielaczu i rozpuścić w 400 ml dichlorometanu.
Otrzymany 2-(chloroacetamido)-5-nitrobenzofenon (3) umieścić w 200 ml THF, dodać 42 g (0,3 mola) heksaminy (heksametylenotetraminy), 900 ml 96% alkoholu i 220 ml (2,95 mola NH3) 25% roztworu amoniaku o gęstości 0,91 kg/l w kolbach okrągłodennych o pojemności 3 l z trzema szyjkami, termometrem i chłodnicą zwrotną. Refluksować przez 6 godzin, odparować (reszta w próżni na wyparce obrotowej) wszystkie lotne substancje, dodać 240 ml toluenu i 1 g hydratu kwasu toluenosulfonowego i wstrząsnąć. Refluksować przy użyciu adaptera/kondensatora Dean-Stark przez 90 minut, dodać 150 ml gorącej wody i pozostawić na noc do ostygnięcia. Przefiltrować brązowe ciało stałe, przemyć dwukrotnie 100 ml wody w rozdzielaczu i rozpuścić w 400 ml dichlorometanu.
Last edited by a moderator: